BAX dan BAK: Penjaga Gerbang Apoptosis Mitokondria

Keluarga BCL-2 dalam Tiga Grup

Keluarga ini terbagi menjadi efektor (BAX, BAK, dan BOK yang kurang dipelajari), pelindung anti-apoptosis (BCL2, BCL-XL, MCL1, BCL-W, BFL-1), dan protein khusus BH3 yang merasakan stres.

Protein khusus BH3 hadir dalam dua rasa: aktivator (BIM, BID, PUMA) yang dapat mengaktifkan BAX dan BAK secara langsung, dan sensitiser (BAD, NOXA, lainnya) yang bekerja dengan menempati pelindungnya.

Mengaktifkan BAX dan BAK

Dalam sel sehat BAX berpindah-pindah antara sitosol dan permukaan mitokondria, sementara BAK berada di membran yang tidak aktif. Protein khusus aktivator BH3 memicu perubahan konformasi yang memperlihatkan domain BH3 mereka sendiri.

Monomer yang teraktivasi kemudian dimerisasi dan berkumpul menjadi oligomer yang lebih besar, yang merupakan titik tidak bisa kembali lagi bagi jalur intrinsik.

Melanggar Membran

Oligomer BAX/BAK membentuk pori-pori proteolipid besar, atau makropori, di membran luar mitokondria. Ini melepaskan sitokrom c dan SMAC/DIABLO, dan bisa cukup besar untuk isi membran dalam, termasuk DNA mitokondria, untuk keluar.

DNA mitokondria yang dilepaskan dapat melibatkan jalur cGAS-STING, menghubungkan apoptosis dengan sinyal imun bawaan, yang merupakan salah satu alasan cara kematian sel penting untuk kekebalan antitumor.

Bagaimana Penjaga Mempertahankan Garis

BCL2, BCL-XL dan MCL1 mengikat dan menetralkan protein khusus aktivator BH3 dan BAX/BAK yang diaktifkan. Sebuah sel yang sarat dengan protein aktivator tetapi menjaga semuanya tetap terikat digambarkan sebagai sel yang siap menghadapi kematian.

Sel kanker prima sangat sensitif terhadap apa pun yang menggantikan interaksi tersebut, yang merupakan dasar dari obat mimesis BH3 dan pembuatan profil BH3 sebagai uji laboratorium.

BAX/BAK pada Kanker

Hilangnya BAX atau BAK secara langsung relatif jarang terjadi pada tumor padat, meskipun mutasi frameshift BAX terjadi pada kanker dengan defisiensi perbaikan yang tidak sesuai. Lebih sering, tumor mengacaukan keseimbangan dengan mengekspresikan pelindungnya secara berlebihan.

Mutasi BAX yang didapat telah dilaporkan sebagai mekanisme resistensi terhadap mimetik BH3, yang menggambarkan bahwa langkah efektor tetap penting agar obat ini dapat bekerja.

Poin Penting

• ·BAX dan BAK melaksanakan permeabilisasi mitokondria, langkah komitmen apoptosis intrinsik.
• ·Protein khusus aktivator BH3 mengaktifkannya; protein anti-apoptosis menghambatnya.
• ·Makropori BAX/BAK dapat melepaskan DNA mitokondria dan mengaktifkan kekebalan bawaan.
• ·Kebanyakan kanker menghalangi langkah ini dengan meningkatkan protein pelindung daripada menghilangkan BAX/BAK.