Apoptosis Intrinsik vs Ekstrinsik: Dua Jalan Menuju Kematian Sel

Jalur Intrinsik (Mitokondria).

Jalur intrinsik merespons tekanan internal: kerusakan DNA, aktivasi onkogen, penghentian faktor pertumbuhan, hipoksia, dan hilangnya perlekatan. Sinyal-sinyal ini menggeser keseimbangan keluarga protein BCL-2 menuju kematian.

Ketika protein efektor BAX dan BAK diaktifkan, mereka melakukan permeabilisasi pada membran luar mitokondria. Sitokrom c dilepaskan, membentuk apoptosom dengan APAF1, dan mengaktifkan inisiator caspase-9, yang kemudian mengaktifkan caspase algojo.

Jalur Ekstrinsik (Reseptor Kematian).

Jalur ekstrinsik dipicu oleh ligan yang mengikat reseptor kematian permukaan sel seperti FAS, reseptor TRAIL, dan reseptor TNF 1. Pengelompokan reseptor membentuk kompleks sinyal penginduksi kematian (DISC).

DISC merekrut dan mengaktifkan inisiator caspase-8. Di beberapa tipe sel, caspase-8 secara langsung mengaktifkan caspase algojo; di negara lain perlu memperkuat sinyal melalui mitokondria.

Dimana Dua Jalur Bertemu

Caspase-8 membelah BID protein khusus BH3 untuk membentuk BID terpotong (tBID), yang mengaktifkan BAX dan BAK. Hal ini menghubungkan jalur ekstrinsik dengan permeabilisasi mitokondria dan memungkinkan sinyal reseptor kematian yang lemah diperkuat.

Kedua jalur tersebut pada akhirnya bertemu pada algojo caspases-3 dan -7, yang membongkar sel secara teratur sehingga menghindari tumpahan isi dan memicu peradangan.

Bagaimana Kanker Menghindari Apoptosis

Mekanisme umum termasuk ekspresi berlebih dari anggota keluarga anti-apoptosis BCL-2 (BCL2, BCL-XL, MCL1), kehilangan atau mutasi BAX/BAK, inaktivasi p53 sehingga transkripsi pro-apoptosis hilang, dan pembungkaman caspase-8 pada beberapa tumor anak.

Karena penghindaran kematian sel merupakan ciri khas kanker, memulihkan sensitivitas apoptosis adalah tujuan terapi jangka panjang.

Catatan tentang Tata Nama

Terminologi kematian sel telah diresmikan oleh Komite Nomenklatur Kematian Sel. Istilah-istilah seperti apoptosis intrinsik, apoptosis ekstrinsik, nekroptosis, dan piroptosis memiliki definisi molekuler yang spesifik dan tidak dapat dipertukarkan.

Laporan dan makalah yang menggunakan istilah-istilah ini secara longgar dapat menyesatkan; ciri khas apoptosis adalah pembongkaran sel yang diatur dan digerakkan oleh caspase.

Poin Penting

• ·Apoptosis intrinsik dimulai di mitokondria melalui BAX/BAK dan caspase-9.
• ·Apoptosis ekstrinsik dimulai pada reseptor kematian melalui caspase-8.
• ·Pembelahan BID menghubungkan keduanya, dan keduanya bertemu pada caspases-3 dan -7.
• ·Kanker menghindari apoptosis dengan meningkatkan protein anti-apoptosis, kehilangan BAX/BAK, atau menonaktifkan p53.