Penjelasan Mimetik BH3: Membius Keluarga BCL-2

Mekanismenya

Protein anti-apoptosis bertahan hidup dengan menjepit alur hidrofobiknya di sekitar heliks BH3 dari mitra pro-kematian. Sebuah mimesis BH3 dimasukkan ke dalam alur itu, secara kompetitif menggantikan mitra terikat.

Protein aktivator yang dibebaskan, seperti BIM, kemudian tersedia untuk mengaktifkan BAX dan BAK. Dalam sel yang sudah siap menghadapi kematian, perpindahan ini cukup untuk memicu apoptosis dalam beberapa jam.

Venetoclax: BCL2-Selektif

Venetoclax mengikat BCL2 dengan selektivitas tinggi, menghemat BCL-XL dan oleh karena itu menghindari trombositopenia sesuai target yang membatasi inhibitor ganda BCL2/BCL-XL sebelumnya seperti navitoclax.

Obat ini disetujui pada leukemia limfositik kronis, seringkali dengan antibodi anti-CD20, dan pada leukemia myeloid akut yang dikombinasikan dengan agen hipometilasi untuk pasien yang tidak cocok untuk kemoterapi intensif. Risiko sindrom lisis tumor memerlukan peningkatan dosis yang hati-hati.

Mengapa MCL1 dan BCL-XL Lebih Sulit

Banyak tumor padat dan beberapa leukemia bergantung pada MCL1 dibandingkan BCL2. Penghambat MCL1 telah menunjukkan aktivitas di laboratorium tetapi memiliki risiko toksisitas jantung karena otot jantung bergantung pada MCL1, dan pengembangan klinis dilakukan dengan hati-hati.

Penghambatan BCL-XL menyebabkan trombositopenia yang membatasi dosis karena trombosit bergantung pada BCL-XL untuk masa hidup mereka. Strategi degradasi dan hemat trombosit sedang diuji.

Memprediksi Respon dengan Profil BH3

Pembuatan profil BH3 memaparkan sel-sel permeabilisasi pada peptida BH3 sintetik dan mengukur seberapa mudah mitokondria melepaskan sitokrom c. Ini memperkirakan seberapa prima suatu sel dan pada penjaga mana sel itu bergantung.

Pengujian ini pada dasarnya adalah alat penelitian dan uji coba, namun menangkap logika yang mendasarinya: mimesis hanya membantu jika sel sudah dipenuhi dengan sinyal kematian dan bergantung pada protein yang ditargetkan.

Mekanisme Perlawanan

Tumor lolos dari mimetik BH3 dengan meningkatkan regulasi penjaga yang berbeda (biasanya MCL1 ketika BCL2 diblokir), dengan memperoleh mutasi BAX, dengan mengurangi protein khusus aktivator BH3, dan dengan membersihkan mitokondria yang rusak melalui mitofag sebelum permeabilisasi selesai.

Strategi kombinasi bertujuan untuk mencakup lebih dari satu wali atau memasangkan mimesis dengan agen yang meningkatkan sinyal pro-apoptosis.

Poin Penting

• ·Mimetik BH3 secara kompetitif menggantikan protein pro-apoptosis dari protein anti-apoptosis.
• ·Venetoclax bersifat selektif terhadap BCL2 dan diterapkan pada CLL dan AML.
• ·Penghambatan MCL1 dan BCL-XL masing-masing dibatasi oleh toksisitas jantung dan trombosit.
• ·Resistensi sering kali melibatkan peralihan ke protein pelindung yang berbeda.