Perbaikan Eksisi Nukleotida, Xeroderma Pigmentosum dan Respon Platinum

Dua Cara Masuk: Global dan Ditambah Transkripsi

Perbaikan eksisi nukleotida genom global mensurvei seluruh genom untuk mencari lesi yang terdistorsi heliks. Perbaikan berpasangan transkripsi dipicu ketika RNA polimerase terhenti pada lesi pada gen yang ditranskripsi secara aktif, sehingga memprioritaskan perbaikan untai cetakan.

Setelah pengenalan, DNA di sekitar lesi dilepaskan, segmen beruntai tunggal pendek yang terdiri dari sekitar 25 hingga 30 nukleotida yang mengandung kerusakan dipotong oleh nuklease ERCC1-XPF dan XPG, dan polimerase dan ligase memulihkan urutannya.

Xeroderma Pigmentosum

Hilangnya fungsi biallelik pada gen perbaikan eksisi nukleotida (kelompok komplementasi XP) menyebabkan xeroderma pigmentosum, ditandai dengan sensitivitas sinar matahari yang ekstrim dan peningkatan risiko kanker kulit yang sangat besar pada usia dini, terkadang dengan ciri-ciri neurologis.

Kondisi ini menunjukkan peran jalur tersebut dalam melindungi terhadap mutagenesis ultraviolet. Tumor dari individu yang terkena dampak membawa banyak perubahan C>T pada situs dipyrimidine yang menentukan tanda mutasi ultraviolet.

Masalah Biomarker ERCC1

Karena perbaikan eksisi nukleotida menghilangkan hasil tambahan platinum-DNA, aktivitas jalur yang rendah pada prinsipnya seharusnya memprediksi sensitivitas platinum yang lebih besar. Banyak penelitian menghubungkan ekspresi ERCC1 yang rendah dengan respons platinum yang lebih baik pada kanker paru-paru, ovarium, dan kanker lainnya.

Penerjemahan ke uji klinis tervalidasi belum berhasil, sebagian karena antibodi yang tersedia tidak dapat membedakan isoform fungsional ERCC1 secara andal dan karena ekspresi hanyalah pembacaan tidak langsung dari kapasitas perbaikan. Konsep jalur yang baik secara biologis tidak secara otomatis merupakan biomarker yang dapat digunakan.

Apa Artinya dalam Praktek Saat Ini

Meskipun telah dilakukan penelitian selama beberapa dekade, status perbaikan eksisi nukleotida saat ini tidak memandu pemberian dosis platinum atau pilihan obat dalam onkologi rutin. Penggunaan praktis yang paling jelas dari jalur ini adalah mengenali xeroderma pigmentosum, dimana diagnosis mendorong perlindungan ultraviolet yang ketat, pengawasan dermatologis dan menghindari radiasi yang tidak perlu.

Dalam genomik tumor, tanda mutasi ultraviolet atau platinum-adduct yang kuat dapat mendukung dugaan riwayat paparan atau cacat perbaikan, namun ini adalah konteks interpretatif dan bukan hasil yang dapat ditindaklanjuti. Minat penelitian telah beralih ke arah menggabungkan pembacaan jalur perbaikan dengan penanda lain daripada hanya mengandalkan ERCC1.

Poin Penting

• ·Perbaikan eksisi nukleotida menghilangkan lesi besar yang terdistorsi heliks termasuk produk foto UV dan produk tambahan platinum.
• ·Kehilangan yang diwariskan menyebabkan xeroderma pigmentosum, dengan kanker kulit dini dan tanda mutasi UV yang kuat.
• ·ERCC1 yang rendah telah dikaitkan dengan sensitivitas platinum dalam penelitian tetapi bukan merupakan biomarker klinis yang mapan.