Sintesis Translesi: Toleransi Kerusakan dan Mutagenesis

Menukar Polimerase

Polimerase replikasi mempunyai situs aktif yang rapat dan terhenti pada basa yang rusak. Polimerase translesi seperti Pol eta, Pol iota, Pol kappa dan REV1, bersama dengan pemanjang Pol zeta, memiliki situs aktif yang lebih terbuka yang dapat mengakomodasi templat yang terdistorsi.

Pemicu utamanya adalah monoubiquitinasi penjepit geser PCNA pada garpu yang terhenti, yang meningkatkan afinitas polimerase translesi untuk terminal primer. Setelah bypass, polimerase dengan ketelitian tinggi dipulihkan.

Akurasi Tergantung pada Lesinya

Pol eta menyalin dimer ultraviolet cyclobutane dengan relatif akurat, itulah sebabnya kehilangannya menyebabkan varian bentuk xeroderma pigmentosum dengan sensitivitas UV meskipun perbaikan eksisi masih utuh.

Untuk banyak lesi lainnya, polimerase bypass memasukkan basa yang salah, sehingga sintesis translesi merupakan sumber utama mutasi titik setelah paparan genotoksik. Kesenjangan pasca-replikasi dari lesi yang berlawanan juga dapat diisi kemudian oleh polimerase ini.

Relevansi dengan Resistensi Pengobatan

Karena sintesis translesi memungkinkan sel bertahan dari kerusakan DNA akibat kemoterapi dan terus membelah, aktivitas jalur yang tinggi telah dikaitkan dalam model laboratorium dengan toleransi terhadap platinum dan agen lainnya, dan dengan percepatan akumulasi mutasi yang terlihat pada sel persister yang toleran terhadap obat.

Ini adalah alasan praklinis untuk menargetkan jalur tersebut, bukan strategi klinis yang ditetapkan, dan tidak ada penghambat sintesis translesi yang merupakan pengobatan standar.

Membacanya pada Laporan Tumor

Sintesis translesi bukanlah sesuatu yang diukur atau ditindaklanjuti oleh laporan klinis. Relevansi penafsiran utamanya adalah sebagai salah satu penjelasan atas percepatan, sering kali terjadi akrual mutasi seperti APOBEC yang terlihat pada sel persister yang toleran terhadap obat dan pada tumor yang kambuh setelah respons terapi bertarget yang lama.

Inhibitor investigasi REV1 atau Pol zeta bertujuan untuk menumpulkan mutagenesis dan resistensi akibat kemoterapi dan sedang dalam uji coba awal. Sampai mereka matang, jalur ini paling baik dipahami sebagai latar belakang biologi yang membentuk bagaimana resistensi berkembang dan bukan sebagai sesuatu yang harus diuji.

Poin Penting

• ·Sintesis translesi mentoleransi kerusakan DNA dengan mereplikasinya dengan polimerase khusus.
• ·Proses ini seringkali rawan kesalahan dan berkontribusi terhadap mutagenesis setelah paparan genotoksik.
• ·Perannya dalam bertahan dari kerusakan kemoterapi menjadikannya target penelitian untuk resistensi, bukan target klinis.