Cara Kerja Inhibitor BRAF dan MEK — dan Mengapa Keduanya Dikombinasikan

Sungguh Blok Inhibitor BRAF

Pada kanker BRAF V600E atau V600K, sinyal kinase mutan sebagai monomer aktif, tidak bergantung pada RAS hulu. Inhibitor BRAF selektif mengikat konformasi aktif monomer ini dan mencegahnya memfosforilasi MEK, sehingga menurunkan keluaran ERK pada tumor.

Ini adalah efek bersih dan mati pada sel mutan V600, itulah sebabnya penghambatan BRAF agen tunggal menghasilkan respons cepat pada melanoma mutan BRAF.

Paradoks pada Sel Normal

Dalam sel dengan BRAF tipe liar tetapi RAS aktif (misalnya, sel kulit), pengikatan obat ke satu protomer dimer RAF secara alosterik mentransaktivasi protomer bebas obat lainnya. Efek bersihnya meningkat, bukan menurun, pensinyalan ERK — fenomena aktivasi paradoks.

Secara klinis hal ini mendorong pertumbuhan keratoakantoma dan karsinoma sel skuamosa kulit, dan hal ini menjadi perhatian pada jaringan di mana RAS sering bermutasi, seperti usus besar.

Mengapa Menambahkan Inhibitor MEK

MEK berada tepat di hilir BRAF. Inhibitor MEK memblokir jalur di bawah titik di mana aktivasi paradoks terjadi, sehingga menggabungkannya dengan inhibitor BRAF akan menekan lesi kulit akibat obat dan memperdalam penghambatan jalur pada tumor.

Kombinasi (dabrafenib plus trametinib, encorafenib plus binimetinib, vemurafenib plus cobimetinib) meningkatkan tingkat respons dan kelangsungan hidup bebas perkembangan dibandingkan inhibitor BRAF saja pada melanoma mutan BRAF V600 dan merupakan pendekatan standar.

Konteks Resistensi dan Tumor

Kebanyakan melanoma mutan BRAF akhirnya berkembang, biasanya melalui reaktivasi sinyal MAPK: mutasi NRAS atau KRAS, varian amplifikasi atau sambungan BRAF, mutasi MEK1/2, atau perubahan reseptor hulu. Jalur non-MAPK seperti aktivasi PI3K-AKT juga terjadi.

Mutasi BRAF V600 di luar melanoma (kolorektal, tiroid, paru-paru, histiocytosis) merespons secara berbeda; kanker kolorektal, misalnya, memerlukan blokade EGFR secara bersamaan karena reaktivasi umpan balik yang cepat.

Dosis, Sindrom Demam dan Pemantauannya

Ketiga pasangan tersebut diminum dan diminum terus menerus sampai terjadi perkembangan atau intoleransi. Kombinasi dabrafenib-trametinib terkenal untuk mengatasi demam (pyrexia) – demam berulang, kadang-kadang disertai rasa kaku dan tekanan darah rendah – yang ditangani dengan menghentikan kedua obat sampai obat tersebut mereda dan kemudian memulai kembali, sering kali dengan pemberian kortikosteroid, dan bukan dengan memaksakan obat tersebut.

Pemantauan bersama mencakup kulit (termasuk pengawasan terhadap keratoakantoma baru dan karsinoma sel skuamosa, yang lebih jarang terjadi setelah inhibitor MEK ditambahkan), fungsi ventrikel kiri, mata (perubahan retina, dan oklusi vena retina vemurafenib-cobimetinib), dan enzim hati; encorafenib-binimetinib menambahkan kreatin kinase, dan vemurafenib serta encorafenib memerlukan pemeriksaan interval QT.

Poin Penting

• ·Inhibitor BRAF selektif mematikan sinyal ERK dalam sel mutan V600 sebagai monomer aktif.
• ·Dalam sel tipe liar yang aktif-RAS, mereka secara paradoks mengaktifkan jalur tersebut, menyebabkan lesi kulit.
• ·Menambahkan penghambat MEK melawan paradoks, memperdalam penghambatan dan menunda resistensi.