Masukan MEK-ERK: Mengapa Memblokir Jalur MAPK Tidak Sederhana

Kabel Umpan Balik

ERK aktif memfosforilasi beberapa komponen hulu untuk mengurangi fluks jalur: ia menghambat RAF secara langsung, memfosforilasi SOS adaptor untuk melemahkan aktivasi RAS, dan menginduksi DUSP fosfatase dan protein Sprouty yang semakin menumpulkan sinyal.

Dalam sel normal, ini menjaga keluaran ERK dalam pita sempit. Pada tumor dengan mutasi pengaktif, umpan balik telah diaktifkan, menjaga jalur pada tingkat yang tinggi namun terbatas.

Apa yang Terjadi Jika Anda Menambahkan Inhibitor

Inhibitor MEK atau ERK menurunkan aktivitas ERK, yang melepaskan umpan balik negatif. Di hulu, RAS dan RAF menjadi lebih aktif, sinyal reseptor meningkat, dan jalurnya kembali ke keluaran sebelumnya.

Hasilnya adalah penekanan parsial dan seringkali bersifat sementara, dengan aktivitas jalur meningkat kembali selama beberapa jam hingga beberapa hari kecuali putaran umpan balik juga diatasi.

Mengapa Kombinasi Membantu

Menggabungkan penghambat BRAF dengan penghambat MEK menekan jalur pada dua titik dan menunda pantulan balik yang didorong oleh umpan balik, itulah sebabnya penghambatan BRAF ditambah MEK mengungguli penghambatan BRAF saja pada melanoma mutan BRAF V600.

Menambahkan antibodi EGFR pada kanker kolorektal mutan BRAF V600 melawan reaktivasi umpan balik EGFR, yang menonjol pada jaringan tersebut dan menumpulkan penghambatan BRAF jika diberikan saja.

Umpan Balik dan Mutasi Non-V600

Mutan BRAF kelas 3, yang mengalami gangguan kinase, sebenarnya bergantung pada aktivitas RAS hulu dan pada pensinyalan RTK, sehingga menghilangkan umpan balik dapat memperburuk pensinyalan mereka. Inilah salah satu alasan mengapa strategi obat berbeda antara kelas mutasi BRAF.

Penghambatan vertikal, yang mengenai jalur pada beberapa tingkat sekaligus, adalah prinsip umum yang muncul dari biologi ini.

Catatan Interpretasi

Umpan balik biologi adalah alasan mengapa perubahan jalur MAPK pada laporan tidak hanya diterjemahkan ke dalam sensitivitas obat tunggal; konteks jaringan dan kelas mutasi membentuk respons.

Agen yang lebih baru, termasuk inhibitor dimer RAF dan inhibitor ERK, sebagian dirancang agar tidak terlalu rentan terhadap reaktivasi umpan balik.

Poin Penting

• ·ERK memberi umpan balik untuk menghambat aktivasi RAF, SOS dan RAS dan untuk menginduksi DUSP dan Sprouty.
• ·Inhibitor MEK atau ERK menghilangkan umpan balik ini, menyebabkan reaktivasi dan rebound di hulu.
• ·BRAF plus MEK, dan BRAF plus EGFR pada kanker kolorektal, melawan umpan balik dan bekerja lebih baik.
• ·Efek umpan balik berbeda berdasarkan kelas mutasi BRAF, yang menentukan pilihan obat.