NF1 dan Neurofibromin: Rem pada RAS

Neurofibromin sebagai RAS-GAP

Protein RAS aktif ketika terikat pada GTP dan tidak aktif ketika GTP dihidrolisis menjadi PDB. RAS menghidrolisis GTP secara perlahan dengan sendirinya; Protein pengaktif GTPase (GAP) mempercepat hal ini hingga beberapa kali lipat.

Neurofibromin adalah salah satu dari dua RAS-GAP utama di sebagian besar sel. Ketika hilang, RAS tetap berada dalam keadaan aktif terikat GTP lebih lama, meningkatkan sinyal melalui RAF-MEK-ERK dan, pada tingkat yang lebih rendah, PI3K.

Neurofibromatosis Tipe 1

Varian NF1 hilangnya fungsi germline menyebabkan neurofibromatosis tipe 1, dengan makula cafe-au-lait, neurofibroma kulit dan pleksiform, glioma jalur optik, perbedaan pembelajaran dan peningkatan risiko tumor selubung saraf tepi ganas dan leukemia tertentu.

Seperti halnya sindrom penekan tumor lainnya, tumor muncul ketika alel NF1 kedua juga hilang.

Hilangnya NF1 pada Kanker Sporadis

Inaktivasi NF1 somatik terjadi berulang pada melanoma (subtipe berbeda dari melanoma mutan BRAF dan NRAS), glioblastoma, adenokarsinoma paru, kanker ovarium dan lain-lain.

Karena hilangnya NF1 mengaktifkan jalur yang sama dengan mutasi RAS, tumor ini sering dikelompokkan dengan kanker yang diubah jalur RAS untuk tujuan penelitian, meskipun hilangnya NF1 lebih sulit dideteksi secara andal.

Menargetkan Konsekuensinya

Tidak ada cara untuk mengembalikan penekan tumor yang hilang, jadi pengobatan menargetkan jalur hilir. Selumetinib inhibitor MEK disetujui untuk neurofibroma pleksiform yang bergejala dan tidak dapat dioperasi pada anak-anak dengan neurofibromatosis tipe 1.

Pada kanker mutan NF1, penghambatan MEK telah menunjukkan aktivitas di beberapa situasi namun umumnya kurang efektif sebagai agen tunggal dibandingkan menargetkan mutasi kinase pengaktif, dan kombinasinya sedang dieksplorasi.

Catatan Interpretasi

NF1 adalah gen yang sangat besar dengan banyak kemungkinan varian hilangnya fungsi dan pseudogen, sehingga menyebut inaktivasi yang sebenarnya, terutama varian kehilangan salinan dan sambungan, memerlukan pengujian yang mumpuni.

Perubahan NF1 somatik pada tumor tidak dengan sendirinya menunjukkan neurofibromatosis tipe 1; itu adalah diagnosis germline yang dibuat secara klinis.

Poin Penting

• ·Neurofibromin mempercepat hidrolisis RAS GTP; kehilangannya akan memperpanjang aktivasi RAS.
• ·Hilangnya Germline NF1 menyebabkan neurofibromatosis tipe 1 dengan tumor selubung saraf dan glioma.
• ·Hilangnya NF1 somatik mengaktifkan RAS-MAPK pada melanoma, glioblastoma, paru-paru dan kanker lainnya.
• ·Penghambatan MEK (selumetinib) mengobati neurofibroma pleksiformis; aktivitas kanker lebih bervariasi.