KRAS vs NRAS vs HRAS: Tiga Gen RAS, Kanker Berbeda

Saklar Sama, Ekor Berbeda

Ketiga protein RAS bersiklus antara keadaan terikat GTP aktif dan keadaan terikat PDB tidak aktif, meneruskan sinyal dari reseptor ke jalur RAF-MEK-ERK dan PI3K. 165 asam amino pertama mereka hampir identik.

Mereka menyimpang di wilayah hipervariabel terminal-C, yang mengontrol bagaimana dan di mana setiap protein menempel pada membran. Ini mengarahkan isoform ke mikrodomain membran dan keluaran hilir yang agak berbeda.

KRAS

KRAS adalah gen RAS yang paling sering bermutasi secara keseluruhan. Penyakit ini mendominasi pada pankreas (sekitar 90 persen), kolorektal (sekitar 40 persen) dan adenokarsinoma paru (sekitar 30 persen), dengan kodon 12 sebagai hotspot utama.

KRAS G12C sekarang dapat diobat secara langsung dengan inhibitor kovalen (sotorasib, adagrasib) pada kanker paru-paru, dan agen yang diarahkan G12D sedang dalam uji coba.

NRAS

Mutasi NRAS paling menonjol pada melanoma kulit (sekitar 15 hingga 20 persen) dan pada subset leukemia myeloid akut dan kanker hematologis lainnya, dengan kodon 61 sebagai tempat umum bersama kodon 12.

Melanoma mutan NRAS dikaitkan dengan perilaku agresif, dan penghambatan MEK memiliki aktivitas agen tunggal yang sederhana; strategi kombinasi sedang dipelajari.

HRAS

Mutasi HRAS relatif jarang tetapi merupakan karakteristik kanker tertentu: karsinoma sel skuamosa kepala dan leher, tumor kelenjar ludah, kanker kandung kemih, dan kanker tiroid. Varian Germline HRAS menyebabkan sindrom Costello, suatu RASopati.

Inhibitor farnesyltransferase tipifarnib mengeksploitasi fakta bahwa HRAS, tidak seperti KRAS dan NRAS, bergantung pada farnesylation saja untuk perlekatan membran, dan telah menunjukkan aktivitas pada kanker kepala dan leher yang merupakan mutasi HRAS.

Catatan Interpretasi

Panel pengujian biasanya mencakup ketiga gen, namun hasilnya harus menentukan gen mana dan kodon mana, karena relevansi pengobatan bersifat spesifik terhadap isoform dan varian.

Pada kanker kolorektal, pengaktifan mutasi pada KRAS atau NRAS (pengujian RAS yang diperluas) keduanya memprediksi kurangnya manfaat dari antibodi anti-EGFR; ini adalah satu konteks di mana isoform dikelompokkan untuk tujuan tertentu.

Poin Penting

• ·KRAS, NRAS dan HRAS berbagi inti yang hampir identik tetapi berbeda dalam penahan membran.
• ·KRAS mendominasi kanker pankreas, kolorektal dan paru-paru; NRAS pada melanoma dan beberapa leukemia; HRAS pada tumor kepala dan leher, kandung kemih dan kelenjar ludah.
• ·Daya obatnya berbeda: inhibitor KRAS G12C, strategi MEK untuk NRAS, tipifarnib untuk HRAS.
• ·Pengujian RAS yang diperluas pada kelompok kanker kolorektal KRAS dan NRAS untuk memprediksi resistensi anti-EGFR.