KIT dan PDGFRA pada Tumor Stroma Gastrointestinal

Dua Pengemudi yang Saling Eksklusif

Sekitar 75 hingga 80 persen tumor stroma gastrointestinal memiliki mutasi KIT yang aktif, dan sekitar 10 persen memiliki mutasi PDGFRA yang aktif. Keduanya pada dasarnya tidak pernah ditemukan bersamaan, karena keduanya mengaktifkan sinyal hilir yang sama.

Tumor yang tersisa, yang secara historis disebut GIST tipe liar, didorong oleh mekanisme lain seperti defisiensi SDH, hilangnya NF1, atau mutasi BRAF, dan berperilaku berbeda.

Mengapa Exon Penting

Mutasi KIT ekson 11 (domain juxtamembrane) adalah yang paling umum dan memberikan respons terbaik terhadap imatinib dosis standar. Mutasi KIT ekson 9 (domain ekstraseluler), tipikal GIST usus kecil, merespons lebih baik terhadap dosis imatinib yang lebih tinggi.

Mutasi PDGFRA D842V pada ekson 18 terutama resisten terhadap imatinib dan sebagian besar penghambat tirosin-kinase lainnya, tetapi merespons avapritinib, yang dikembangkan secara khusus untuk itu. Mengidentifikasinya sebelum pengobatan menghindari obat lini pertama yang tidak efektif.

Garis Urutan Terapi

Imatinib adalah lini pertama untuk sebagian besar GIST mutan KIT. Berdasarkan perkembangannya, sunitinib dan kemudian regorafenib digunakan, dan ripretinib disetujui untuk lini selanjutnya. Masing-masing memiliki profil cakupan yang berbeda terhadap mutasi sekunder.

Imatinib adjuvan setelah operasi dipandu oleh risiko kekambuhan dan status mutasi, karena genotipe yang tidak sensitif terhadap imatinib hanya memperoleh sedikit manfaat darinya.

Perlawanan yang Diperoleh

Resistensi terhadap imatinib biasanya berkembang melalui mutasi KIT sekunder pada kantong pengikat ATP (ekson 13 dan 14) atau loop aktivasi (ekson 17 dan 18). Obat-obatan berikutnya yang berbeda mencakup mutasi sekunder yang berbeda, dan satu tumor dapat menampung beberapa subklon yang resisten pada lesi yang berbeda.

Heterogenitas ini adalah salah satu alasan mengapa obat lini akhir dengan cakupan mutasi sekunder yang luas, dan biopsi ulang atau sirkulasi DNA tumor saat berkembang, berguna.

Catatan Interpretasi

Pengujian mutasi pada dasarnya direkomendasikan untuk semua GIST sebelum terapi sistemik, karena genotipe mengubah pilihan obat dan dosis.

Hasil positif imunohistokimia KIT (CD117) mendukung diagnosis tetapi tidak mengidentifikasi mutasi atau eksonnya, sehingga memerlukan pengurutan.

Poin Penting

• ·Kebanyakan GIST didorong oleh mutasi pengaktifan yang saling eksklusif di KIT atau PDGFRA.
• ·KIT exon 11 merespons dengan baik terhadap imatinib standar; exon 9 membutuhkan dosis yang lebih tinggi.
• ·PDGFRA D842V menolak imatinib tetapi merespons avapritinib, sehingga harus diidentifikasi terlebih dahulu.
• ·Resistensi yang didapat terjadi melalui mutasi KIT sekunder, seringkali heterogen antar lesi.