Cara Kerja Inhibitor PARP: Kematian dan Perangkap Sintetis

Apa yang Biasanya Dilakukan PARP

PARP1 mendeteksi kerusakan DNA untai tunggal dan kerusakan basa, mengikat lesi, dan menggunakan NAD+ untuk menambahkan rantai poli(ADP-ribosa) ke dirinya sendiri dan protein di sekitarnya. Ini merekrut faktor perbaikan dan kemudian melepaskan PARP sehingga perbaikan dapat diselesaikan. Ini adalah bagian inti dari pemutusan untai tunggal dan perbaikan eksisi dasar.

Jika kerusakan untai tunggal tidak diperbaiki, kerusakan tersebut akan diubah menjadi kerusakan untai ganda ketika garpu replikasi mengenainya.

Ide Sintetis-Mematikan

Sebuah sel yang juga kehilangan rekombinasi homolognya — misalnya karena hilangnya BRCA1 atau BRCA2 — tidak dapat secara akurat memperbaiki kerusakan untai ganda terkait replikasi tersebut. Itu harus menggunakan rute yang rawan kesalahan, dan akumulasi kerusakan menjadi mematikan.

Tidak ada cacat saja yang berakibat fatal: sel-sel normal mentoleransi penghambatan PARP, dan sel-sel yang kekurangan rekombinasi homolog bertahan dengan PARP yang utuh. Kombinasi itulah yang mematikan, itulah yang dimaksud dengan 'mematikan sintetis'.

Perangkap PARP Menambah Sitotoksisitas

Selain memblokir aktivitas enzimatik PARP, sebagian besar inhibitor PARP juga menstabilkan PARP pada DNA — mereka 'menjebaknya'. Kompleks PARP-DNA yang terperangkap merupakan penghalang replikasi dan transkripsi dan lebih beracun daripada sekadar menghilangkan fungsi PARP.

Potensi perangkap berbeda antar obat: talazoparib adalah perangkap terkuat, olaparib dan rucaparib adalah perantara, dan hal ini sebagian menjelaskan perbedaan potensi dan toksisitas hematologisnya.

Melampaui BRCA, dan Perlawanan

Aktivitas meluas ke cacat gen rekombinasi homolog lainnya (PALB2, RAD51C/D) dan tumor yang 'positif HRD' melalui pengujian bekas luka genom, meskipun kekuatan prediksi bervariasi menurut jenis dan pengujian kanker. Perubahan ATM dan CHEK2 kurang dapat diandalkan dalam memprediksi.

Mekanisme resistensi mencakup pemulihan rekombinasi homolog (mutasi pengembalian BRCA, hilangnya 53BP1), stabilisasi garpu replikasi, berkurangnya penggunaan obat, dan hilangnya PARP1 itu sendiri.

Dosis, Toksisitas dan Pertanyaan Leukemia

Semua diberikan secara oral dan dilanjutkan sampai terjadi perkembangan atau toksisitas yang tidak dapat diterima, paling sering sebagai pemeliharaan setelah kemoterapi berbasis platinum. Toksisitas awal yang dominan adalah mielosupresi - anemia dengan olaparib, rucaparib dan talazoparib, trombositopenia dengan niraparib - dikelola dengan penghentian dosis, pengurangan dan transfusi, dengan jumlah darah diperiksa setiap minggu pada awalnya dan kemudian setiap bulan. Mual dan kelelahan sering terjadi, dan niraparib dapat meningkatkan tekanan darah dan detak jantung.

Sejumlah kecil sindrom myelodysplastic dan leukemia myeloid akut telah dilaporkan dengan penggunaan jangka panjang, umumnya pada pasien yang sangat pra-perawatan. Jumlah yang rendah dan tidak dapat dijelaskan secara terus-menerus mendorong dilakukannya penilaian sumsum tulang, dan risiko ini dibandingkan dengan manfaat bebas perkembangan dan, dalam beberapa situasi, manfaat kelangsungan hidup secara keseluruhan.

Poin Penting

• ·Inhibitor PARP memblokir perbaikan kerusakan untai tunggal; pada sel yang kekurangan SDM, kerusakan yang diakibatkannya mematikan.
• ·Mereka juga menjebak PARP pada DNA, dan kekuatan perangkap berbeda antar obat.
• ·Mutasi pengembalian BRCA adalah jalur yang terdokumentasi dengan baik menuju resistensi.