Как работает соторасиб: блокировка KRAS G12C в выключенном состоянии

Переключатель, который блокирует соторасиб

KRAS представляет собой молекулярный переключатель: он активен, когда связан с GTP, и неактивен, когда связан с GDP. Он быстро переключается между ними. Соторасиб связывает карман, который присутствует только в GDP-связанном (неактивном) состоянии, и ковалентно реагирует с мутантным цистеином 12, который находится рядом с этим карманом.

После связывания препарат не позволяет KRAS обменивать GDP на GTP, поэтому переключатель не может снова включиться. Передача сигналов RAF-MEK-ERK в нисходящем направлении падает.

Почему это специфично для G12C

Для ковалентной связи необходим цистеин в положении 12. В норме KRAS содержит глицин, а другие распространенные мутации (G12D, G12V, G12R) заменяют различные остатки, ни один из которых не обеспечивает реакционноспособную тиоловую группу, необходимую соторасибу.

Таким образом, соторасиб неактивен в отношении опухолей KRAS G12D или G12V, и тестирование должно идентифицировать точное изменение кодона-12, а не просто сообщать о мутации KRAS.

Активность и ограничения

В исследовании с участием одной группы (CodeBreaK 100) при ранее леченном немелкоклеточном раке легких KRAS G12C были зарегистрированы ответы примерно у трети пациентов со средней продолжительностью около года. Активность при колоректальном раке KRAS G12C ниже при использовании отдельного агента, что, как полагают, отражает быструю реактивацию восходящей передачи сигналов через EGFR.

Эти фигуры зависят от контекста. Частота ответа, длительность и ценность комбинаций различаются в зависимости от типа опухоли и линии терапии.

Механизмы сопротивления

Резистентность часто является поликлональной. Сообщаемые пути включают вторичные мутации KRAS (в том числе в других кодонах), новые изменения в генах NRAS, BRAF, MAP2K1 или RTK, амплификацию KRAS G12C и эпителиально-мезенхимальные или гистологические изменения. Некоторые опухоли просто реактивируют путь MAPK выше по течению.

Именно это разнообразие является причиной того, что стратегии комбинирования — например, с антителом EGFR при колоректальном раке или с ингибиторами SHP2 или MEK — являются активным направлением исследований.

Дозирование, токсичность и мониторинг

Соторасиб представляет собой пероральную таблетку, принимаемую один раз в день. Препараты, снижающие кислотность, снижают ее всасывание, поэтому обычно избегают применения ингибиторов протонной помпы и блокаторов H2, а антациды назначаются вовремя; сильные индукторы CYP3A4 также снижают воздействие.

Наиболее устойчивой токсичностью является гепатоцеллюлярная токсичность – повышение уровня АЛТ, АСТ и билирубина – которая может быть более частой и более тяжелой, если незадолго до этого проводилась терапия ингибиторами иммунных контрольных точек. Ферменты печени проверяют перед началом лечения и регулярно во время лечения, с перерывом или снижением дозы в случае значительного повышения. Также наблюдаются диарея, тошнота, утомляемость и, реже, лекарственный пневмонит.

Что должен указывать отчет KRAS

Результат KRAS должен указывать точную замену кодона-12. «Обнаружена мутация KRAS» или даже «мутация кодона 12 KRAS» недостаточно, поскольку только G12C создает потребность в реактивном цистеине соторасибе; Опухоли G12D, G12V и G12R не реагируют.

Широкое тестирование остается целесообразным, поскольку сопутствующие изменения в KEAP1, STK11, TP53 или пути PI3K влияют на прогноз и обоснование комбинаций. При прогрессировании повторное секвенирование ищет изменения поликлональной резистентности — вторичные мутации пути RAS, амплификации, новые изменения рецепторов — которые определяют, реалистичн ли другой целевой подход.

Ключевые выводы

• ·Соторасиб ковалентно связывает мутантный цистеин 12 и удерживает KRAS в неактивном состоянии, связанном с GDP.
• ·Это работает только для KRAS G12C, но не для G12D, G12V или других изменений кодона-12.
• ·Резистентность обычно является поликлональной, часто за счет возобновления передачи сигналов через MAPK-путь.