KRAS G12C при колоректальном раке: контекст биомаркера

Что меняет KRAS G12C

KRAS представляет собой небольшую ГТФазу, которая передает сигналы от рецепторов, таких как EGFR, на нижестоящие пути MAPK и PI3K. G12C изменяет область переключения вокруг кодона 12 и снижает нормальный контроль активного и неактивного состояний. Таким образом, измененный белок может продолжать посылать сигналы роста и выживания, даже когда восходящая передача сигналов снижается.

Цистеин, созданный G12C, химически полезен для класса ковалентных ингибиторов KRAS. Это не делает все варианты KRAS взаимозаменяемыми: G12D, G12V, G13D и другие замены имеют разные биохимические свойства и разную доказательную базу.

Почему колоректальный рак является самостоятельным контекстом

При колоректальном раке обратная связь и реактивация пути EGFR могут влиять на то, как опухоль KRAS G12C реагирует на целевое лекарство. Это одна из причин, по которой данные о лечении рака легких KRAS G12C не следует копировать непосредственно на колоректальный рак. Гистология, предыдущие направления терапии и комбинированная стратегия являются частью доказательств, а не деталями, которые следует исключить из резюме.

Отчет о патологии может также включать статус RAS, статус BRAF, результаты микросателлитов или репарации с несоответствием и другие сопутствующие изменения. Эти результаты могут изменить клинический вопрос и объяснить, почему одну мутацию следует интерпретировать как часть молекулярного профиля.

Заявление FDA о лечении с точными рамками

В заявлении FDA, цитируемом ниже, описано ускоренное одобрение адаграсиба в сочетании с цетуксимабом для взрослых с мутацией KRAS G12C, местно-распространенным или метастатическим колоректальным раком после лечения химиотерапией на основе фторпиримидина, оксалиплатина и иринотекана, когда мутация обнаруживается с помощью теста, одобренного FDA. Это конкретная маркированная группа населения и режим; это не рекомендация для каждой мутации KRAS, стадии или истории предшествующего лечения.

Ускоренное утверждение также означает, что доказательства и подтверждающие обязательства остаются частью нормативной базы. Читателям следует использовать текущую этикетку и рекомендации врача для принятия решений, поскольку показания, информация о безопасности и требования к тестированию могут измениться. GeneAnalyses предоставляет карту доказательств, а не инструкции по назначению.

Тестирование и границы сопротивления

KRAS G12C можно обнаружить с помощью целевой ПЦР или NGS в опухолевой ткани, а иногда и с помощью анализа циркулирующей в плазме ДНК ДНК. В отчете должны быть указаны точный вариант, образец, анализ, показатели качества и предел обнаружения. Необнаруженный результат анализа плазмы может быть неинформативным, если выделяется небольшое количество опухолевой ДНК.

Резистентность может включать изменения KRAS на мишени, возобновление восходящей передачи сигналов или изменения параллельных путей. Таким образом, прогрессирование не означает автоматически, что первоначальный результат был ложноположительным. Это повод для клинического анализа течения заболевания и того, может ли повторное тестирование ответить на новый вопрос.

Ключевые выводы

• ·KRAS G12C представляет собой специфическую замену кодона-12; его не следует рассматривать как сокращение для каждой мутации KRAS.
• ·Данные о колоректальном раке не являются взаимозаменяемыми с данными о раке легких KRAS G12C.
• ·Источник FDA ограничен определенными стадиями заболевания, предшествующей терапией, комбинированным лечением и условиями тестирования.
• ·Сохраняйте полный молекулярный профиль, поскольку EGFR, BRAF, репарация ошибочных спариваний и другие данные могут изменить следующий вопрос.