Путь PI3K/AKT/mTOR объединяет сигналы фактора роста, питательных веществ и энергии для регуляции выживания, роста и метаболизма клеток. Рак может увеличить выходной сигнал в различных узлах: мутации «горячих точек» PIK3CA могут активировать каталитическую субъединицу p110α, потеря PTEN может уменьшить удаление липидного сигнала PIP3, AKT1 E17K может изменить рекрутирование мембраны, а изменения рецептора или RAS могут обеспечить восходящий входной сигнал. Эти события частично сходятся, но они не являются биологически или клинически взаимозаменяемыми.
Активация RTK рекрутирует гетеродимер PI3Kα (p110α–p85) на мембрану, где p110α фосфорилирует PIP2→PIP3. PTEN противодействует этой реакции, дефосфорилируя PIP3→PIP2. PIP3 рекрутирует AKT через свой домен PH; PDK1 фосфорилирует AKT Thr308, а mTORC2 фосфорилирует Ser473 для полной активации AKT. Затем AKT фосфорилирует более 100 субстратов, включая TSC2 (активирует mTORC1), MDM2 (разрушает p53), BAD (блокирует апоптоз) и GSK3β (стабилизирует MYC), создавая центральную связь пролиферативности и выживания.
Активация RTK рекрутирует гетеродимер PI3Kα (p110α–p85) на мембрану, где p110α фосфорилирует PIP2→PIP3. PTEN противодействует этой реакции, дефосфорилируя PIP3→PIP2. PIP3 рекрутирует AKT через свой домен PH; PDK1 фосфорилирует AKT Thr308, а mTORC2 фосфорилирует Ser473 для полной активации AKT. Затем AKT фосфорилирует более 100 субстратов, включая TSC2 (активирует mTORC1), MDM2 (разрушает p53), BAD (блокирует апоптоз) и GSK3β (стабилизирует MYC), создавая центральную связь пролиферативности и выживания.
Путь PI3K/AKT/mTOR
AKT-опосредованная инактивация TSC2 позволяет RHEB-GTP активировать mTORC1 на поверхности лизосом. mTORC1 фосфорилирует S6K1 (Thr389) и 4EBP1 (множественные сайты), управляя биогенезом рибосом и кэп-зависимой трансляцией мРНК, способствующих росту.
S6K1, активированный mTORC1, фосфорилирует IRS-1 по ингибирующим остаткам серина, уменьшая сигнал инсулинового рецептора→PI3K. Эта отрицательная обратная связь ограничивает амплитуду пути, но парадоксальным образом активирует AKT, когда mTORC1 блокируется рапамицином/эверолимусом — механистическая основа компенсаторной активации AKT на ингибиторах mTOR.
Мутации PIK3CA встречаются примерно в 30% случаев рака молочной железы HR+ и являются наиболее частыми онкогенными изменениями при этом заболевании. Потеря PTEN затрагивает ~30% случаев глиобластомы и рака простаты. Этот путь стимулирует рак посредством четырех основных механизмов: AKT-опосредованной апоптотической устойчивости (фосфорилирование BAD), синтеза и пролиферации белка, управляемого mTORC1, опосредованной MDM2 супрессии p53 и ингибирования FOXO3a, предотвращающего проапоптотическую экспрессию генов.
Алпелисиб (ингибитор PI3Kα) + фулвестрант одобрен для лечения рака молочной железы с мутацией PIK3CA HR+/HER2-. Капивасертиб (пан-ингибитор АКТ) + фулвестрант одобрен для лечения HR+ рака молочной железы с измененными AKT1/PIK3CA/PTEN. Эверолимус (ингибитор mTORC1) одобрен для лечения ПКР, рака молочной железы и НЭО поджелудочной железы, но вызывает парадоксальную активацию АКТ посредством подавления обратной связи IRS-1. Двойные ингибиторы PI3K/mTOR (гедатолисиб) направлены на блокирование обоих плеч одновременно.
Почему ингибирование mTOR с помощью эверолимуса парадоксальным образом активирует АКТ?
mTORC1 → S6K1 → IRS-1 создает петлю отрицательной обратной связи: S6K1 фосфорилирует IRS-1 по ингибирующим серинам, уменьшая рекрутирование PI3K на инсулиновый рецептор. Когда эверолимус блокирует mTORC1/S6K1, эта обратная связь ослабляется, обеспечивая более сильную передачу сигналов PI3K→AKT. Результатом является фосфорилирование AKT Thr308 и активация FOXO3a, что потенциально противодействует антипролиферативному эффекту ингибирования mTOR.
Что отличает алпелисиб от ингибиторов пан-PI3K?
Алпелисиб (BYL719) избирательно ингибирует PI3Kα (p110α), изоформу, кодируемую PIK3CA. Ингибиторы Pan-PI3K, которые также блокируют PI3Kδ (обогащенный лимфоцитами), вызывают дозолимитирующее подавление иммунитета и колит. Селективность алпелисиба к PI3Kα снижает иммунологическую токсичность, воздействуя на конкретную изоформу, мутировавшую при раке молочной железы, что является основой его превосходного терапевтического индекса при заболевании с мутацией PIK3CA.
Сравните мутации «горячих точек» PIK3CA, потерю PTEN и AKT1 E17K: где действует каждый из них, какие анализы обнаруживают и почему биомаркеры не являются взаимозаменяемыми.
Полное руководство по сигнальной оси PI3K/AKT/mTOR — наиболее часто изменяемому пути при раке человека — включая мутации PIK3CA, потерю PTEN и одобренные ингибиторы.
Поймите, как гены-супрессоры опухолей, включая TP53, BRCA1, PTEN и RB1, действуют как тормоза генома, и что происходит, когда они теряются при раке.
Понять сенсибилизирующие мутации EGFR при НМРЛ, как интерпретируется молекулярное тестирование и чем отличаются T790M, C797S, амплификация MET и другие механизмы устойчивости.
Как амплификация гена HER2 управляет передачей сигналов конститутивных рецепторов, как трастузумаб и конъюгаты антитело-лекарственное средство используют сверхэкспрессию HER2 и новые стратегии лечения с низким уровнем HER2.
Регуляторы апоптоза
Апоптоз — запрограммированная гибель клеток — представляет собой окончательный механизм подавления опухоли, уничтожающий клетки с необратимыми повреждениями.…
Сигнальный путь EGFR-KRAS-BRAF-MEK-ERK при раке
Сигнальный путь EGFR преобразует внеклеточное связывание EGF во внутриклеточные сигналы пролиферации и выживания посредством…
Опухолевой ангиогенез
По мере увеличения солидных опухолей ограничения диффузии создают области гипоксии и питательного стресса. Многие опухоли реагируют увеличением…
Гены регуляции клеточного цикла
Деление клеток регулируется биохимическим осциллятором, построенным из циклин-зависимых киназ (CDK) и их циклиновой регуляции.…
Репарация гомологичной рекомбинации
Гомологичная рекомбинация (HR) восстанавливает двухцепочечные разрывы ДНК преимущественно в S/G2, когда сестринская хроматида доступна…
Сигнальный путь RAS/MAPK
Каскад RAS/RAF/MEK/ERK (MAPK) является одним из наиболее древних и консервативных пролиферативных сигнальных путей у эукарио.…