AKT1 Функция гена
AKT Серин/Треонинкиназа 1
Обзор
AKT1 является центральным узлом пути PI3K/AKT, конститутивно активируемым при раке посредством мутаций PIK3CA, потери PTEN или мутации домена AKT1 E17K PH (~5% случаев рака молочной железы HR+), что обеспечивает привязку мембраны независимо от PIP3. Активная AKT координирует выживание клеток (BAD, фосфорилирование FOXO3a), пролиферацию (супрессия MDM2 → p53, стабилизация GSK3β → циклин D1) и метаболизм (mTORC1 через TSC2). Капивасертиб (аллостерический ингибитор пан-АКТ) получил одобрение FDA в 2023 году в сочетании с фулвестрантом для лечения HR+ рака молочной железы, измененного AKT1/PIK3CA/PTEN; медиана ВБП в группе с измененными биомаркерами составила 7,3 месяца по сравнению с 3,1 месяца в группе плацебо плюс фулвестрант. Сопротивление развивается за счет ослабления обратной связи mTORC1 → IRS-1 и передачи сигналов обхода RAS/MAPK.
Молекулярный механизм
Краткое описание механизма
AKT1 интегрирует сигналы PIP3 от PI3K - переводя активацию рецептора фактора роста в скоординированные программы выживания клеток (ингибирование BAD и FOXO3a), пролиферации (фосфорилирование MDM2 и GSK3β, обеспечивающее накопление циклина D1 и MYC) и анаболического метаболизма (активация mTORC1 посредством фосфорилирования TSC2). Мутация домена гомологичности плекстрина E17K AKT1 вызывает конститутивное привязывание плазматической мембраны независимо от уровней PIP3, стимулируя активность AKT примерно в 5% случаев HR+ рака молочной железы. Капивасертиб (аллостерический ингибитор пан-АКТ) получил одобрение FDA в 2023 году в сочетании с фулвестрантом для лечения HR+ рака молочной железы, измененного AKT1/PIK3CA/PTEN; медиана ВБП в популяции с измененными биомаркерами составила 7,3 месяца по сравнению с 3,1 месяца в группе плацебо плюс фулвестрант в CAPItello-291.
Пошаговый механизм
PIP3, генерируемый PI3K, во внутреннем листке плазматической мембраны рекрутирует AKT через его домен гомологии плекстрина (PH), вызывая конформационные изменения, которые ослабляют междоменное аутоингибирование PH-киназы.
Мембранно-локализованная PDK1 фосфорилирует остаток Т-петли AKT Thr308, достигая частичной активации (максимум ~ 20%). mTORC2 (комплекс RICTOR) фосфорилирует гидрофобный мотив Ser473, достигая полной каталитической активации.
Активная АКТ фосфорилирует BAD по Ser136, предотвращая связывание BAD и ингибируя BCL2/BCL-XL. Это смещает баланс семейства BCL2 в сторону выживания и блокирует внутренний апоптоз.
AKT фосфорилирует TSC2 (туберин) по Thr1462, инактивируя комплекс TSC1/TSC2 GAP, позволяя RHEB-GTP активировать mTORC1. Затем mTORC1 фосфорилирует S6K1 и 4EBP1, чтобы обеспечить кэп-зависимую трансляцию.
AKT фосфорилирует GSK3β по Ser9, инактивируя его. Это предотвращает опосредованное GSK3β фосфорилирование и деградацию циклина D1 и MYC, поддерживая вход в клеточный цикл G1.
AKT фосфорилирует FOXO1/FOXO3a по Thr24/Ser256, вызывая цитоплазматическую секвестрацию белками 14-3-3, блокируя FOXO-управляемую транскрипцию BIM, PUMA и p27KIP1 — проапоптотических и антипролиферативных мишеней.
Регуляторы восходящего потока
Генерирует PIP3 для рекрутирования домена AKT PH на плазматическую мембрану.
фосфорилирование Т-петли Thr308; частичная активация АКТ
Гидрофобный мотив фосфорилирования Ser473; необходим для полной активации AKT и ингибирования FOXO
Нисходящие цели
BCL2/BCL-XL секвестрация BAD → подавление апоптоза
Убиквитинирование и деградация р53
Активация mTORC1 → синтез белка
Циклин D1 и стабилизация MYC → прогрессирование G1
Цитоплазматическая секвестрация → подавление BIM/PUMA
Ключевые посттрансляционные модификации
Активация Т-образной петли; частичная киназная активность
Полная активация киназы; селективность субстрата для FOXO
Протеосомная деградация; регулирование обратной связи
Механизм заболевания
AKT конститутивно активируется при раке посредством мутаций PIK3CA, потери PTEN, мутации AKT1 E17K или амплификации HER2. Капивасертиб в сочетании с фулвестрантом одобрен (FDA 2023 г.) для лечения AKT1/PIK3CA/PTEN-измененного HR+/HER2- рака молочной железы; медиана ВБП в популяции с измененным биомаркером CAPItello-291 составила 7,3 месяца по сравнению с 3,1 месяца в группе плацебо плюс фулвестрант. Почему ингибирование AKT сталкивается с сопротивлением: (1) ингибирование пути может ослабить отрицательную обратную связь S6K1 → IRS-1, вызывая компенсаторную реактивацию RTK и PI3K. (2) Передача сигналов RAS→RAF→MEK→ERK обеспечивает параллельный путь распространения, который может снизить зависимость от AKT. (3) Токсические реакции, обусловленные механизмом действия, включая гипергликемию, сыпь и диарею, могут потребовать изменения дозы. (4) Клиническая польза определяется выбранным биомаркером и не должна распространяться на опухоли без квалифицированных изменений AKT1, PIK3CA или PTEN.
Ссылки на базу данных
Ключевые пути
- ·Передача сигналов PI3K-AKT
- ·сигнализация mTOR
- ·Регуляция апоптоза
- ·Клеточный цикл G1/S
- ·Устойчивость к ингибитору АКТ
Ассоциации заболеваний
- ·HR+ рак молочной железы (E17K)
- ·Рак простаты
- ·Синдром Протея (соматический E17K)
- ·Колоректальный рак
Исследовательская деятельность
AKT1 является активно изучаемым объектом: около 10+ Клинические исследования, в которых упоминается об этом, в настоящее время набирают набор на ClinicalTrials.gov. Испытательная деятельность отражает исследовательский интерес, а не доказанную пользу — дизайн, конечные точки и группы населения сильно различаются.
Отслеживание испытаний AKT1
Новые и измененные онкологические исследования, кратко изложенные простым языком каждый день.
Функциональные партнеры
Общие вопросы о AKT1
Что делает AKT1 при раке?
AKT1 способствует выживанию и пролиферации клеток путем фосфорилирования субстратов, которые ингибируют апоптоз (BAD, FOXO3a), стимулируют синтез белка (mTORC1 через TSC2) и управляют входом в клеточный цикл (активация MDM2, ингибирование GSK3β). Это центральный узел пути PI3K — наиболее часто активируемого онкогенного пути при раке человека.
Что такое мутация AKT E17K?
Замена AKT1 E17K в домене гомологии плекстрина способствует конститутивной мембранной ассоциации и активации AKT независимо от уровней PIP3. Он встречается примерно в 5% случаев рака молочной железы HR+ и является прогностическим биомаркером для ингибиторов АКТ. Капивасертиб в сочетании с фулвестрантом получил одобрение FDA для лечения рака молочной железы, измененного AKT1/PIK3CA/PTEN, в 2023 году.
В чем разница между AKT1, AKT2 и AKT3?
Три изоформы AKT имеют высокую структурную гомологию, но различаются по тканевой экспрессии и предпочтениям в отношении субстратов. AKT1 распространен повсеместно и в первую очередь связан с выживанием клеток; AKT2 обогащен тканями, чувствительными к инсулину, и участвует в метаболической регуляции; AKT3 обогащен мозгом и участвует в развитии неврологического рака. AKT1 является наиболее часто мутирующей изоформой солидных опухолей.
Что такое мутация AKT1 E17K и чем она механически отличается от мутаций PIK3CA?
AKT1 E17K заменяет глутамат на положительно заряженный лизин в положении 17 в домене гомологичности плекстрина (PH). Это изменение заряда увеличивает сродство домена PH к отрицательно заряженным фосфоинозитидам, включая PI(3,4)P2 и даже PI(4,5)P2, обеспечивая рекрутирование и активацию мембраны AKT1 независимо от уровней PIP3. В отличие от мутаций PIK3CA, которые увеличивают выработку PIP3 выше, чтобы активировать все нижестоящие белки, содержащие PH-домен, AKT1 E17K действует специфично и конститутивно на сам AKT1, что делает его более целенаправленным молекулярным событием. Мутация E17K встречается примерно в 5% случаев рака молочной железы HR+ и является прогностическим биомаркером реакции ингибитора AKT, независимо от статуса мутации PIK3CA.
Как действует капивасертиб и у каких пациентов он одобрен?
Капивасертиб представляет собой пероральный аллостерический ингибитор пан-АКТ, который связывает домен PH АКТ, когда АКТ находится в неактивной конформации, предотвращая рекрутирование и активацию мембраны. Поскольку он нацелен на регуляторный домен PH, а не на домен каталитической киназы, он может ингибировать AKT как дикого типа, так и мутантного E17K. Капивасертиб в сочетании с фулвестрантом получил одобрение FDA в ноябре 2023 года для лечения распространенного рака молочной железы HR+/HER2- с изменениями путей AKT1, PIK3CA или PTEN, которые прогрессировали на фоне применения ингибитора ароматазы ± ингибитора CDK4/6. CAPItello-291 продемонстрировал медиану ВБП 7,3 месяца против 3,1 месяца (ОР 0,60) в популяции, выбранной с помощью биомаркеров, — улучшение на 4,2 месяца. Ключевые токсичности включают гипергликемию, сыпь и диарею из-за ингибирования целевого пути PI3K в нормальных тканях.
Какова взаимосвязь между АКТ и mTOR и почему это терапевтически значимо?
AKT активирует mTORC1 путем фосфорилирования и инактивации комплекса TSC1/TSC2 GAP, позволяя RHEB-GTP накапливать и активировать mTORC1 на поверхности лизосом. mTORC2 (отдельный комплекс mTOR) реципрокно фосфорилирует AKT Ser473 для полной активации AKT, создавая петлю положительной обратной связи между двумя киназами. Эта двунаправленная связь имеет решающее терапевтическое значение: когда mTORC1 ингибируется (эверолимусом или аналогами рапамицина), негативная обратная связь, обусловленная S6K1, на PI3K ослабляется, вызывая гиперфосфорилирование AKT Thr308. mTORC2 остается активным при лечении рапалогом, поддерживая фосфорилирование AKT Ser473. Конечным результатом является то, что ингибирование mTORC1 парадоксальным образом активирует AKT, ограничивая терапевтический эффект, что является основным основанием для разработки двойных ингибиторов PI3K/mTOR и ингибиторов AKT.