HER2 Функция гена
Рецептор 2 эпидермального фактора роста человека (ERBB2)
Обзор
Амплификация HER2 приводит к образованию конститутивно активных гомодимеров и гетеродимеров (предпочтительно с ERBB3), которые управляют PI3K/AKT и MAPK/ERK без лиганда, что встречается примерно в 20% случаев рака молочной железы и примерно 15% случаев рака желудка. Трастузумаб изменил исходы рака молочной железы HER2+ (5-летняя выживаемость сейчас >90%). Трастузумаб дерукстекан (T-DXd), несущий 8 молекул ингибитора топоизомеразы I на одно антитело, расширяет эффективность лечения до категории с низким уровнем HER2 (IHC 1+ или 2+/FISH-), превращая ~ 40% случаев рака молочной железы в новую категорию, поддающуюся действию. Устойчивость к трастузумабу возникает вследствие мутаций PIK3CA/потери PTEN, маскировки эпитопа MUC4 и усечения p95-HER2; Эффект свидетеля T-DXd преодолевает большинство механизмов устойчивости к трастузумабу.
Молекулярный механизм
Краткое описание механизма
У HER2 отсутствует известный лиганд, и он предпочтительно выступает в качестве партнера по гетеродимеру. Амплификация обеспечивает плотность поверхностных рецепторов, достаточную для лиганд-независимой конститутивной гомодимеризации, управляя PI3K/AKT и MAPK без введения факторов роста.
Пошаговый механизм
В HER2-амплифицированных клетках плотность рецепторов на поверхности клеток увеличивается в 10–30 раз. При высоких концентрациях HER2 спонтанно образует гомодимеры посредством стохастических столкновений или гетеродимеризуется с EGFR, HER3 или HER4 при связывании лиганда с партнерским рецептором.
Киназный домен HER2 действует исключительно как «активатор» в асимметричном димере киназы, фосфорилируя киназу-партнер («приемник»). У HER2 отсутствует собственная способность к аутофосфорилированию; в ответ он активирует фосфорилирование своего партнера.
Гомодимеры HER2 и гетеродимеры HER2/EGFR активируют каскад RAS/MAPK через GRB2/SHC/SOS, управляя экспрессией циклина D1 и входом в клеточный цикл.
Трастузумаб связывает внеклеточный домен IV HER2, стерически блокируя воздействие плеча димеризации и предотвращая действие HER2 в качестве киназы-активатора. Кроме того, трастузумаб рекрутирует NK-клетки посредством ADCC и способствует интернализации и деградации рецептора HER2.
Трастузумаб дерукстекан (T-DXd) присоединяет полезную нагрузку ингибитора топоизомеразы I (DXd) к антителу против HER2. Интернализация клеток, нацеленных на HER2, обеспечивает высокие внутриклеточные концентрации DXd, обеспечивая эффект свидетеля, который убивает соседние опухолевые клетки с низким уровнем HER2.
Регуляторы восходящего потока
Связанные с лигандом партнерские рецепторы управляют трансфосфорилированием HER2 посредством механизма асимметричной димеркиназы.
Стерически защищают HER2 от связывания трастузумаба; способствовать конститутивной активации
Фосфорилирует HER2 Tyr877, способствуя киназной активности независимо от димеризации.
Нисходящие цели
Выживаемость и пролиферация AKT/mTOR
ERK-зависимая пролиферация, циклин D1
Антиапоптозный BCL-XL, экспрессия MCL1
Ключевые посттрансляционные модификации
Стыковка GRB2 и SHC; Активация пути MAPK
HER3-опосредованное рекрутирование PI3K; доминирующий сигнал выживания
Высвобождает p95-HER2 (усеченный фрагмент мембраны); устойчивый к трастузумабу
Механизм заболевания
Амплификация HER2 происходит примерно в 20% случаев рака молочной железы и примерно в 10% случаев рака желудка/GEJ. До появления трастузумаба HER2+ рак молочной железы имел ~50% 5-летнюю выживаемость; текущие схемы лечения HER2 (трастузумаб, пертузумаб, T-DM1, T-DXd) достигают >90% 5-летней выживаемости на ранних стадиях заболевания. T-DXd (исследования с «низким уровнем HER2») расширил HER2-таргетную терапию на опухоли, ранее считавшиеся HER2-отрицательными.
Ссылки на базу данных
Ключевые пути
- ·Сигнализация ERBB/HER2
- ·Передача сигналов PI3K-AKT
- ·Сигнализация MAPK
- ·Механизмы конъюгации антитело-лекарственное средство
Ассоциации заболеваний
- ·HER2-положительный рак молочной железы
- ·Рак молочной железы с низким уровнем HER2
- ·Рак желудка/GEJ
- ·Аденокарцинома легких (инсерции экзона 20 HER2)
Исследовательская деятельность
HER2 является активно изучаемым объектом: около 1000+ Клинические исследования, в которых упоминается об этом, в настоящее время набирают набор на ClinicalTrials.gov. Испытательная деятельность отражает исследовательский интерес, а не доказанную пользу — дизайн, конечные точки и группы населения сильно различаются.
Отслеживание испытаний HER2
Новые и измененные онкологические исследования, кратко изложенные простым языком каждый день.
Функциональные партнеры
Общие вопросы о HER2
Что такое сверхэкспрессия HER2 при раке молочной железы?
Амплификация гена HER2 приводит к сверхэкспрессии рецептора на поверхности опухолевых клеток, образуя конститутивно активные гомодимеры и гетеродимеры, которые передают сигналы через PI3K/AKT и MAPK, не требуя связывания лигандов. Амплификация HER2 происходит примерно в 20% случаев рака молочной железы.
Является ли HER2-положительный рак молочной железы агрессивным?
HER2-положительный рак молочной железы исторически был агрессивным и имел плохой прогноз, но таргетная HER2-терапия изменила исходы. Пятилетняя выживаемость при HER2-положительном раннем раке молочной железы в настоящее время превышает 90% при использовании трастузумаба, пертузумаба и T-DM1 по сравнению с ~50% в эпоху до трастузумаба.
Как действует трастузумаб (Герцептин)?
Трастузумаб связывает внеклеточный домен IV HER2, блокируя нижестоящую передачу сигналов, способствуя интернализации и деградации рецептора, а также рекрутируя естественные клетки-киллеры посредством антителозависимой клеточной цитотоксичности (ADCC). Сочетание прямой блокады передачи сигналов и активации иммунитета объясняет его клиническую эффективность.
Можно ли воздействовать на HER2 при других видах рака, кроме рака молочной железы?
Доказательства, связанные с HER2, и регуляторные показания существенно различаются в зависимости от типа опухоли и определения биомаркера — амплификация, сверхэкспрессия, мутация и «низкий уровень HER2» не являются взаимозаменяемыми. Результат рака молочной железы или желудка не следует копировать на колоректальный рак, рак легких или желчных путей без проверки текущей этикетки, теста и схемы лечения, специфичной для конкретной опухоли.
В чем разница между HER2-положительным, HER2-низким и HER2-нулевым раком молочной железы?
Статус HER2 традиционно оценивается с помощью иммуногистохимии (IHC 0–3+) и FISH-амплификации: HER2-положительный является IHC 3+ или IHC 2+/FISH-амплифицированным (~20% случаев рака молочной железы). HER2-низкий — это IHC 1+ или IHC 2+/FISH-неамплифицированный (~ 40–50% случаев рака молочной железы) — ранее рассматривавшийся как HER2-отрицательный и непригодный для терапии, нацеленной на HER2. Трастузумаб дерукстекан (T-DXd), конъюгат антитело-лекарственное средство, несущий 8 молекул ингибитора топоизомеразы I на одно антитело, продемонстрировал значительную активность при заболевании с низким уровнем HER2 (DESTINY-Breast04, HR 0,64 для PFS), превращая категорию с низким уровнем HER2 из биологического различия без необходимости лечения в категорию, пригодную для клинических действий.
Чем трастузумаб дерукстекан (T-DXd) отличается от трастузумаба и T-DM1?
Все три представляют собой конъюгаты антитело-лекарственное средство (ADC) на основе трастузумаба, которые доставляют цитотоксическую полезную нагрузку к HER2-экспрессирующим клеткам, но они существенно различаются по соотношению лекарственного средства к антителу и механизму полезной нагрузки. Трастузумаб не несет цитотоксической нагрузки (только чистые антитела — ADCC и блокада передачи сигнала). T-DM1 (адо-трастузумаб эмтанзин) несет около 3,5 молекул DM1 (ингибитор микротрубочек) на антитело через стабильный линкер. T-DXd несет ~8 молекул DeruxTecan (ингибитор топоизомеразы I, аналогичный иринотекану) на одно антитело через расщепляемый линкер — высокая нагрузка лекарства и расщепляемый линкер обеспечивают «эффект свидетеля», когда высвобождаемая полезная нагрузка убивает соседние HER2-низкие или HER2-отрицательные опухолевые клетки. Именно этот эффект свидетеля объясняет, почему T-DXd активен даже при заболевании с низким уровнем HER2.
Что вызывает резистентность к трастузумабу при HER2-положительном раке молочной железы?
Устойчивость к трастузумабу возникает за счет нескольких механизмов: (1) активация пути PI3K/AKT посредством мутаций PIK3CA или потери PTEN обходит зависимость передачи сигналов HER2 и является наиболее распространенным механизмом (~ 30–40% резистентных опухолей); (2) сверхэкспрессия муцина MUC4 стерически маскирует эпитоп домена II HER2, с которым связывается трастузумаб, предотвращая контакт с антителами; (3) усечение p95-HER2 удаляет внеклеточный домен, связывающий трастузумаб, оставляя конститутивно активный трансмембранный фрагмент; (4) Сверхэкспрессия корецепторов EGFR или MET обеспечивает параллельную передачу сигналов RTK. Пертузумаб (блокирующий димеризацию HER2-HER3), T-DM1 и T-DXd преодолевают большинство этих механизмов резистентности, используя различные сайты связывания HER2 или доставляя полезную нагрузку непосредственно в клетки, экспрессирующие HER2.