MYC Функция гена
Протоонкоген MYC, фактор транскрипции BHLH
Обзор
MYC нарушается в ~70% случаев рака человека посредством амплификации (МРЛ, нейробластома), хромосомной транслокации (лимфома Беркитта t(8;14)) или конститутивной восходящей передачи сигналов RAS/WNT/PI3K. Являясь глобальным усилителем транскрипции, MYC управляет >15% всех генов человека, включая биогенез рибосом, аэробный гликолиз и вход в клеточный цикл. Центральный онкогенный парадокс: сверхэкспрессия MYC одновременно стимулирует пролиферацию и повышает чувствительность клеток к апоптозу через ARF→p53, что требует коэкспрессии BCL2 или потери TP53 для выживания опухолевых клеток. Прямое нацеливание остается неуловимым из-за его неупорядоченной структуры; Ингибиторы бромодомена BET (OTX-2002) подавляют транскрипцию MYC, управляемую суперэнхансерами, а ингибиторы CDK7 блокируют активацию целевого гена MYC — оба находятся в клинической разработке.
Молекулярный механизм
Краткое описание механизма
Нарушение регуляции MYC - посредством амплификации, хромосомной транслокации или устойчивой восходящей передачи сигналов - изменяет транскрипционные программы, управляющие биогенезом рибосом, метаболизмом и входом в клеточный цикл. MYC также может увеличивать апоптозный стресс, поэтому выживаемость опухоли часто зависит от дополнительного контекста, такого как нарушение пути p53 или антиапоптотическая передача сигналов; ни одна комутация не является обязательной. Стратегии BET, CDK7 и MYC-MAX представляют собой исследовательские подходы к изучению зависимости MYC, а не проверенные методы лечения панрака.
Пошаговый механизм
MYC гетеродимеризуется с MAX через домены bHLH-LZ, образуя высокоаффинный комплекс, который связывает мотивы E-box (CACGTG) в промоторах и энхансерах генов-мишеней по всему геному.
MYC-MAX рекрутирует комплексы TRRAP/TIP60 и p300/CBP гистон-ацетилтрансферазы, способствуя меткам H3K9ac и H3K27ac, связанным с активной транскрипцией. MYC также привлекает CDK8/Mediator для приостановки высвобождения РНК Pol II.
MYC активирует транскрипцию РНК Pol I генов рибосомальных РНК и транскрипцию РНК Pol III 5S рРНК и тРНК, значительно расширяя трансляционную способность. Эта программа биогенеза рибосом является ключевым онкогенным результатом MYC.
Онкогенная сверхэкспрессия MYC парадоксальным образом повышает чувствительность клеток к апоптозу - активируя ARF (через CDKN2A), который стабилизирует p53, и непосредственно активируя BIM. Раковые клетки должны совместно приобрести сверхэкспрессию BCL2 или потерю TP53, чтобы выжить, вызванную MYC пролиферацию.
Регуляторы восходящего потока
Фосфорилирует MYC Ser62, стабилизируя белок; блокирует GSK3β-опосредованное фосфорилирование Thr58
Фосфорилирует Thr58 после первоначального фосфорилирования Ser62, нацеливаясь на MYC для FBXW7-опосредованного убиквитинирования и деградации.
Транскрипционно активирует ген MYC непосредственно посредством связывания TCF/LEF с энхансером MYC.
Нисходящие цели
Биогенез рибосом; расширение переводческих возможностей
Вступление и развитие клеточного цикла
Аэробный гликолиз Варбургского типа
Ключевые посттрансляционные модификации
Стабилизирует белок MYC; противодействует Thr58-опосредованной деградации
Нацелен на MYC для FBXW7-опосредованного убиквитинирования и деградации 26S протеасом.
Быстрая протеасомная деградация; FBXW7 часто мутирует при раке
Механизм заболевания
Нарушение регуляции семейства MYC может возникать вследствие амплификации, хромосомной транслокации или устойчивой восходящей передачи сигналов. MYC является фактором транскрипции, а не ферментом с обычным каталитическим карманом, поэтому большинство терапевтических стратегий являются непрямыми или экспериментальными. Подходы включают нарушение взаимодействий MYC-MAX, изменение транскрипционных зависимостей, таких как активность BET или CDK7, и нацеливание на специфичные для линии зависимости, такие как взаимодействие Aurora-A-MYCN. Доказательства существенно различаются в зависимости от агента и типа опухоли; Амплификация или экспрессия MYC сама по себе не является проверенным средством выбора лечения панрака.
Ссылки на базу данных
Ключевые пути
- ·Регуляция клеточного цикла
- ·Биогенез рибосом
- ·Эффект Варбурга/гликолиз
- ·Сигнализация Wnt
- ·Регуляция бромодомена BET
Ассоциации заболеваний
- ·Лимфома Беркитта
- ·Мелкоклеточный рак легкого
- ·Нейробластома (MYCN)
- ·Множественная миелома
Исследовательская деятельность
MYC является активно изучаемым объектом: около 40+ Клинические исследования, в которых упоминается об этом, в настоящее время набирают набор на ClinicalTrials.gov. Испытательная деятельность отражает исследовательский интерес, а не доказанную пользу — дизайн, конечные точки и группы населения сильно различаются.
Отслеживание испытаний MYC
Новые и измененные онкологические исследования, кратко изложенные простым языком каждый день.
Функциональные партнеры
Общие вопросы о MYC
Является ли MYC онкогеном?
Да - MYC представляет собой протоонкоген, который становится онкогеном при сверхэкспрессии или амплификации. Это главный фактор транскрипции, управляющий биогенезом рибосом, метаболическим перепрограммированием и развитием клеточного цикла, а его нарушение регуляции способствует примерно 70% случаев рака у человека в той или иной форме.
Что делает MYC в раковых клетках?
Сверхэкспрессия MYC управляет программой транскрипции, которая заставляет клетки непрерывно пролиферировать, активируя тысячи генов-мишеней, участвующих в метаболизме, синтезе белка и входе в клеточный цикл. MYC также парадоксальным образом повышает чувствительность клеток к апоптозу, что объясняет, почему для выживания рак, вызванный MYC, требует комутаций в антиапоптотических генах, таких как BCL2.
Что такое амплификация MYCN и где она происходит?
Амплификация MYCN является сильным неблагоприятным прогностическим маркером нейробластомы, присутствует примерно в 25% случаев и связана с быстрым прогрессированием и плохим исходом. MYCN стимулирует пролиферацию посредством тех же механизмов транскрипции, что и MYC. Амплификация также происходит при мелкоклеточном раке легкого, медуллобластоме и ретинобластоме.
Могут ли MYC подвергаться воздействию наркотиков?
Прямое ингибирование MYC представляет собой сложную задачу из-за его изначально неупорядоченной структуры и отсутствия кармана для связывания лекарственного средства. Косвенные подходы, в том числе ингибиторы бромодомена BET (JQ1), которые подавляют транскрипцию MYC, и ингибиторы Aurora A, дестабилизирующие белок MYC, проходят клинические испытания.
Что такое амплификация MYC и чем она отличается от других онкогенов, вызывая рак?
Амплификация MYC производит множество дополнительных копий гена MYC (часто в виде внехромосомной ДНК или тандемных дупликаций), увеличивая уровень белка MYC до уровней, намного превышающих нормальную митогенную передачу сигналов. В отличие от киназных онкогенов (EGFR, BRAF), которые создают единый конститутивный сигнал, гиперактивация MYC одновременно активирует тысячи генов-мишеней в метаболизме, биогенезе рибосом, клеточном цикле и ангиогенезе — по существу, запуская всю проопухорогенную транскрипционную программу. Амплификация MYC особенно заметна при мелкоклеточном раке легких (>60% случаев), нейробластоме (MYCN, ~25%) и как механизм устойчивости к таргетной терапии (например, амплификация MYC как приобретенная устойчивость к ингибиторам BRAF при меланоме).
Почему сверхэкспрессия MYC парадоксальным образом повышает чувствительность клеток к апоптозу?
Это одна из наиболее важных концепций в биологии MYC: сверхэкспрессированный MYC непосредственно вызывает собственную проверку через ARF (p14ARF, кодируемый CDKN2A). ARF секвестрирует MDM2 в ядрышке, стабилизируя p53, который затем активирует проапоптотические мишени (BAX, PUMA, BIM). Кроме того, MYC напрямую транскрибирует BIM (BCL2L11) независимо от p53. В результате пролиферация, управляемая MYC, также подготавливает клетки к гибели клеток, что требует комутаций в BCL2 (как в случае с частыми транслокациями BCL2 при лимфоме Беркитта) или потери TP53, чтобы обеспечить выживание опухоли. Этот парадокс можно использовать в терапевтических целях: BH3-миметики (венетоклакс) проявляют повышенную активность в опухолях со сверхэкспрессией MYC, поскольку клетки предварительно загружены проапоптотическим сигналом.
Что такое ингибиторы бромодомена BET и как они косвенно воздействуют на MYC?
Белки BET (BRD2, BRD3 и BRD4) связывают ацетилированный хроматин и помогают поддерживать транскрипцию на энхансерах и промоторах. В некоторых моделях, основанных на MYC, ингибирование BET снижает зависимую от энхансера экспрессию MYC, но этот эффект не является исключительным для MYC и не создал общего лечения опухолей, амплифицированных MYC. Агент, происхождение опухоли, взаимодействие с мишенью и данные испытаний должны оцениваться отдельно.