BCL2 Функция гена
Регулятор апоптоза BCL2
Обзор
BCL2 является членом-основателем семейства регуляторов апоптоза BCL2, функционирующим как антиапоптотический белок, который блокирует высвобождение цитохрома С из митохондрий. Сверхэкспрессия t(14;18) приводит к развитию фолликулярной лимфомы.
Молекулярный механизм
Краткое описание механизма
BCL2 закрепляется во внешней митохондриальной мембране через свой C-концевой гидрофобный хвост и изолирует белки, содержащие только BH3 (BIM, PUMA, BAD), в своей гидрофобной бороздке, предотвращая олигомеризацию BAX/BAK и высвобождение цитохрома c.
Пошаговый механизм
BCL2 (и его родственники BCL-XL, MCL1) конститутивно занимает внешнюю митохондриальную мембрану (OMM) через C-концевую трансмембранную спираль. Домены BH1, BH2 и BH4 образуют гидрофобную бороздку, которая изолирует проапоптотические белки, содержащие только BH3.
Сигналы проапоптотического стресса (повреждение ДНК, активация онкогена, удаление фактора роста) активируют белки, содержащие только BH3: BIM (BCL2L11), PUMA (BBC3) и NOXA (PMAIP1). Они напрямую связываются с гидрофобной бороздкой BCL2, конкурируя с BAX за секвестрацию BCL2.
Когда белки, содержащие только BH3, титруют BCL2 сверх его способности секвестрации, BAX (конститутивно циклически включая/выключая OMM) может олигомеризоваться на OMM. BAK (конститутивно закрепленный в митохондриях) также высвобождается в результате ингибирования MCL1/BCL-XL.
Олигомеры BAX/BAK внедряются в OMM и образуют большие липидные поры (проницаемость наружной мембраны митохондрий, MOMP). Это необратимый этап апоптоза, высвобождающий цитохром c, SMAC/DIABLO и HTRA2/Omi из межмембранного пространства.
Цитохром c связывает APAF1 и (с dATP) запускает олигомеризацию APAF1 в гептамерную апоптосому, которая рекрутирует и активирует прокаспазу-9. Активная каспаза-9 расщепляет каспазу-3 и каспазу-7, вызывая разрушение клеток.
Венетоклакс (ABT-199) представляет собой BH3-миметик, который занимает гидрофобную бороздку BCL2 с высоким сродством (Ki ~ 10 пМ), напрямую конкурируя с белками, содержащими только BH3, и высвобождая BAX/BAK для олигомеризации, вызывая апоптоз в течение нескольких часов в BCL2-зависимых клетках.
Регуляторы восходящего потока
Помещает BCL2 под контроль энхансера IgH, вызывая ~50-кратную сверхэкспрессию BCL2 при фолликулярной лимфоме.
p53 дикого типа репрессирует транскрипцию BCL2; Потеря p53 обеспечивает сверхэкспрессию BCL2
STAT3 напрямую транскрибирует BCL2 в клетках лимфомы и карциномы.
Нисходящие цели
Предотвращает активацию BAX/BAK белками, содержащими только BH3.
Связывание BCL2 с мономером BAX предотвращает вставку и олигомеризацию ОММ.
Ключевые посттрансляционные модификации
Антиапоптотическое усиление; фосфорилирование петлевого домена увеличивает аффинность связывания BH3
Протеосомная деградация; ограничивает накопление BCL2
Преобразует BCL2 из анти- в проапоптотический; наблюдается в опухолях, подвергшихся лучевой терапии
Механизм заболевания
Нарушение регуляции BCL2 играет центральную роль в биологии фолликулярной лимфомы и может способствовать выживанию при некоторых гематологических злокачественных новообразованиях. Некоторые опухоли сильно зависят от BCL2, поскольку проапоптотические белки секвестрируются вблизи порога митохондриальной смерти, но сама по себе экспрессия не доказывает зависимости. Венетоклакс в настоящее время имеет маркировку FDA для использования в определенных условиях CLL/SLL и AML. Устойчивость может включать альтернативные антиапоптотические белки или изменения в механизме митохондриального апоптоза.
Ссылки на базу данных
Ключевые пути
- ·Внутренний путь апоптоза
- ·Проницаемость митохондриальной мембраны
- ·Регуляция семейства BCL2
Ассоциации заболеваний
- ·Фолликулярная лимфома
- ·Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома
- ·Хронический лимфоцитарный лейкоз
Исследовательская деятельность
BCL2 является активно изучаемым объектом: около 125+ Клинические исследования, в которых упоминается об этом, в настоящее время набирают набор на ClinicalTrials.gov. Испытательная деятельность отражает исследовательский интерес, а не доказанную пользу — дизайн, конечные точки и группы населения сильно различаются.
Отслеживание испытаний BCL2
Новые и измененные онкологические исследования, кратко изложенные простым языком каждый день.
Функциональные партнеры
Общие вопросы о BCL2
Что делает BCL2?
BCL2 представляет собой антиапоптотический белок, который закрепляется во внешней митохондриальной мембране и изолирует проапоптотические белки, содержащие только BH3 (BIM, PUMA, BAD), предотвращая олигомеризацию BAX и BAK и образование пор, которые высвобождают цитохром с. Таким образом, BCL2 блокирует внутренний путь апоптоза в митохондриях.
Как BCL2 вызывает фолликулярную лимфому?
Транслокация t(14;18) ставит BCL2 под контроль энхансера тяжелой цепи иммуноглобулина, вызывая массивную сверхэкспрессию BCL2 в B-клетках. Это блокирует нормальный апоптоз во время развития и созревания B-клеток, позволяя клеткам с дополнительными мутациями в MYC, EZH2 или CREBBP накапливаться и формировать лимфому.
Как действует венетоклакс?
Венетоклакс (Venclexta) представляет собой небольшую молекулу, миметическую BH3, которая занимает гидрофобную бороздку BCL2 и может высвобождать секвестрированные проапоптотические белки. Текущая маркировка FDA распространяется на взрослых с ХЛЛ или СЛЛ, а также на определенные комбинации впервые диагностированного ОМЛ у пожилых людей или лиц с сопутствующими заболеваниями, которые препятствуют интенсивной индукции; он не одобрен FDA для лечения множественной миеломы.
Связан ли BCL2 с p53?
Да — р53 дикого типа транскрипционно репрессирует BCL2 и активирует проапоптотические члены семейства BCL2, включая BAX и PUMA. Таким образом, потеря p53 обеспечивает высокую экспрессию BCL2 и устойчивость к индукции апоптоза химиотерапией — одна из причин, по которой опухоли с мутацией TP53 часто оказываются химиорезистентными.