HIF1A Функция гена
Гипоксия, индуцируемая субъединицей альфа фактора 1
Обзор
HIF1A кодирует кислородчувствительную субъединицу HIF-1, главного транскрипционного фактора гипоксической адаптации. При низком уровне кислорода HIF1α избегает деградации, опосредованной VHL, и активирует гены гликолиза, ангиогенеза и эритропоэза.
Молекулярный механизм
Краткое описание механизма
В условиях нормоксии ферменты PHD гидроксилируют HIF-1α по Pro402/Pro564, обеспечивая распознавание лигазы VHL-E3 и быструю протеасомную деградацию. Гипоксия ингибирует PHD (O2-зависимые), стабилизируя HIF-1α для активации VEGFA, гликолитических ферментов и генов выживания.
Пошаговый механизм
При нормоксии (>3% O2) ферменты пролилгидроксилазного домена (PHD) (PHD1/2/3) гидроксилируют HIF-1α по Pro402 и Pro564, используя O2 и 2-оксоглутарат в качестве ко-субстратов, образуя гидрокси-Pro-HIF-1α.
Гидрокси-Pro-HIF-1α распознается VHL (белком фон Хиппеля-Линдау), который служит компонентом распознавания субстрата убиквитинлигазы E3 (VHL-элонгин C-элонгин B-CUL2-RBX1). HIF-1α полиубиквитинируется и разрушается протеасомой 26S в течение нескольких минут.
При гипоксии (<1% O2) или при ингибировании PHD HIF-1α избегает гидроксилирования и накапливается в цитоплазме. Он транслоцируется в ядро и гетеродимеризуется с HIF-1β (ARNT) посредством взаимодействия домена PAS.
Гетеродимер HIF-1α/HIF-1β рекрутирует коактиваторы p300/CBP (посредством взаимодействия HIF-1α C-TAD) и связывает элементы ответа на гипоксию (HRE: RCGTG) в промоторах генов-мишеней, активируя транскрипцию.
Гены-мишени HIF-1 включают VEGFA (ангиогенез), GLUT1/GLUT3 (импорт глюкозы), HK2/LDHA (гликолиз), PDK1 (ингибирование окисления митохондриального пирувата), BNIP3 (митофагия) и EPO (эритропоэз в почках).
Фактор, ингибирующий HIF (FIH/HIF1AN), гидроксилатирует Asn803 в HIF-1α C-TAD в условиях нормоксии, блокируя взаимодействие p300/CBP и обеспечивая второй механизм восприятия кислорода. Этот сайт менее чувствителен к гипоксии, чем Pro402/564.
При светлоклеточной карциноме почки (мутант VHL) конститутивная активация HIF-1/2α стимулирует экспрессию VEGFA, PDGFB и CXCR4 независимо от кислорода, создавая нормоксическое псевдогипоксическое состояние, которое стимулирует ангиогенез и уклонение от иммунитета.
Регуляторы восходящего потока
O2-зависимое Pro-гидроксилирование, направленное на HIF-1α для деградации VHL; первичный датчик O2
адаптер субстрата лигазы Е3; потеря вызывает конститутивную активацию HIF
Усиливает кэп-зависимую трансляцию мРНК HIF-1α; создает синергию гипоксии и PI3K
Нисходящие цели
Опухолевой ангиогенез; рекрутирование эндотелиальных клеток
Аэробный гликолиз (эффект Варбурга)
Митофагия; митохондриальный клиренс при гипоксии
регулирование pH; маркер уклонения от иммунитета
Ключевые посттрансляционные модификации
Распознавание VHL → убиквитинирование → деградация (нормоксическое разрушение)
Блокирует взаимодействие p300/CBP C-TAD; снижает транскрипционный выход
Расширенное взаимодействие VHL; способствует деградации
Механизм заболевания
Потеря биаллельной VHL является определяющей особенностью многих светлоклеточных почечноклеточных карцином и предотвращает нормальную кислородзависимую деградацию субъединиц HIF-α. HIF-2α играет особенно важную роль в заболевании и может напрямую ингибироваться белзутифаном. Нормативные показания со временем изменились, и их следует проверять в текущей информации о назначении; Биологию HIF1A и HIF2A не следует рассматривать как взаимозаменяемые.
Ссылки на базу данных
Ключевые пути
- ·Сигнальный путь HIF-1
- ·Реакция на гипоксию
- ·Ангиогенез
- ·Гликолиз/эффект Варбурга
Ассоциации заболеваний
- ·Гипоксия солидной опухоли
- ·Полицитемия
- ·Легочная гипертензия
Функциональные партнеры
Общие вопросы о HIF1A
Что делает HIF1A при раке?
HIF-1α представляет собой кислородчувствительную субъединицу HIF-1, которая в условиях опухолевой гипоксии управляет транскрипцией VEGFA для ангиогенеза, GLUT1 и HK2 для гликолиза и генов инвазии. Он по существу перепрограммирует метаболизм и сосудистую систему опухоли, чтобы поддерживать выживание и рост в условиях низкого содержания кислорода.
Как VHL регулирует HIF-1α?
При нормоксии ферменты пролилгидроксилазного домена (PHD) гидроксилируют два пролина в HIF-1α, что позволяет убиквитинлигазе VHL E3 распознавать протеасомную деградацию. Гипоксия ингибирует PHD (которые требуют кислорода), стабилизируя HIF-1α. Мутации VHL при светлоклеточном раке почки конститутивно активируют HIF-1/2α даже при нормоксии.
Что такое эффект Варбурга и как им управляет HIF1A?
Эффект Варбурга описывает раковые клетки, предпочитающие аэробный гликолиз — производство лактата даже при избытке кислорода. HIF-1α транскрипционно активирует гликолитические ферменты (LDHA, HK2, PKM2) и PDK1, которые ингибируют окисление митохондриального пирувата. Этот метаболический сдвиг отвечает биосинтетическим потребностям быстрой пролиферации.
Является ли HIF1A мишенью лекарственного средства?
Белзутифан ингибирует HIF-2α, а не HIF-1α, и его применение разрешено FDA, что необходимо проверить в текущей информации о рецептах. Терапия, направленная на VEGF или VEGFR, действует дальше и имеет специфичные для опухоли показания. Ингибиторы PHD, используемые при анемии, изменяют биологию восприятия кислорода для других клинических целей и не должны рассматриваться как методы лечения рака.