Регуляторы апоптоза при раке

Антиапоптотический белок семейства BCL2, который ограничивает проницаемость внешней мембраны митохондрий. Венетоклакс напрямую ингибирует BCL2; Текущая маркировка FDA распространяется на определенные популяции ХЛЛ/СЛЛ и комбинированное лечение в определенной впервые диагностированной популяции ОМЛ, а не на множественную миелому.

Активирует проапоптотические BAX, PUMA и NOXA в ответ на непоправимое повреждение ДНК, смещая баланс семейства BCL2 в сторону митохондриальной пермеабилизации и инициации каспазного каскада. p53 теряется более чем в 50% случаев рака, отчасти потому, что он очень эффективно стимулирует апоптоз.

Серин/треониновая киназа, которая блокирует апоптоз путем фосфорилирования BAD (предотвращения диссоциации BCL2), инактивации FOXO3a (проапоптотического фактора транскрипции) и активации MDM2 для разрушения p53. Центральный центр выживания на пути PI3K.

Противодействует передаче сигналов выживания PI3K/AKT; его потеря приводит к высвобождению конститутивной антиапоптотической активности, обусловленной АКТ. Потеря функции PTEN является одним из наиболее прямых путей к устойчивости к апоптозу, затрагивая ~ 30% глиобластом и рака простаты.

В условиях гипоксии транскрипция усиливает антиапоптотические BCL2 и MCL1, в то же время подавляя высвобождение цитохрома с, позволяя опухолевым клеткам выживать в микроокружении с низким содержанием кислорода. HIF-1α одновременно стимулирует VEGFA для спасения ангиогенов.

Конститутивно активный STAT3 управляет экспрессией BCL-XL, MCL1 и сурвивина в опухолевых клетках, создавая антиапоптотическую программу после активации JAK. Комбинация его пролиферативных и выживательных свойств делает STAT3 особенно мощным онкогеном.

Парадоксальным образом повышает чувствительность клеток к апоптозу как средству подавления опухоли. Этот апоптоз, индуцированный онкогенами, требует комутаций — обычно амплификации BCL2, потери p53 или сверхэкспрессии MCL1 — для выживания раковых клеток, сверхэкспрессирующих MYC.

mTORC2 фосфорилирует и полностью активирует AKT по Ser473, способствуя передаче сигналов выживания. Рапамицин/эверолимус блокирует mTORC1, но может парадоксальным образом активировать АКТ посредством ослабления обратной связи IRS-1; двойные ингибиторы PI3K/mTOR направлены на подавление обеих группировок.

Помимо ангиогенеза, VEGFA способствует выживанию опухолевых клеток посредством аутокринной передачи сигналов VEGFR1/2, которая напрямую активирует PI3K/AKT в раковых клетках. Таким образом, терапия против VEGF может иметь как антиангиогенный, так и проапоптотический эффекты.