Онкогены при раке: функция, мутации и таргетная терапия

Наиболее часто мутирующий онкоген при раке человека. Мутации G12C/G12D/G12V блокируют его в GTP-активном состоянии, обеспечивая непрерывную передачу сигналов RAS/MAPK и PI3K/AKT. Присутствует в ~90% аденокарцином поджелудочной железы, ~40% колоректальных и ~25% аденокарцином легких.

Главный фактор транскрипции, управляющий биогенезом рибосом, метаболическим перепрограммированием и входом в клеточный цикл. Сверхэкспрессируется или усиливается примерно в 70% случаев рака; Сверхэкспрессия MYC повышает чувствительность клеток к апоптозу, требуя комутаций в потере BCL2 или TP53, чтобы выжить.

Рецепторная тирозинкиназа, активирующая RAS/MAPK и PI3K/AKT. Делеции экзона 19 и L858R определяют важную молекулярную подгруппу НМРЛ; Доказательства лечения и нормативные формулировки зависят от варианта, стадии, образца и режима.

Серин/треониновая киназа в пути RAS/MAPK. Мутация V600E вызывает конститутивную киназную активность, независимую от вышестоящего RAS; присутствует в ~50% меланом, ~60% папиллярного рака щитовидной железы; на которую нацелена комбинация дабрафениб/траметиниб.

Рецепторная тирозинкиназа амплифицируется примерно в 20% случаев рака молочной железы и примерно в 10% случаев рака желудка. Амплификация приводит к конститутивной гомодимеризации и последующей передаче сигналов PI3K/MAPK; На мишень действуют трастузумаб, пертузумаб и трастузумаб дерукстекан.

Каталитическая субъединица PI3Kα; Мутации горячих точек H1047R и E545K конститутивно генерируют PIP3, управляя передачей сигналов AKT/mTOR. Встречается примерно в 30% случаев рака молочной железы HR+; нацелен на алпелисиб, одобренный для лечения рака молочной железы с мутацией PIK3CA.

Циклинзависимая киназа фосфорилирует pRb в точке рестрикции G1/S. Усиливается примерно в 15% липосарком и глиобластом; Ингибиторы CDK4/6 (палбоциклиб, рибоциклиб) одобрены для лечения HR+ рака молочной железы.

Центр серин/треониновой киназы пути PI3K, способствующий выживанию, синтезу белка и входу в клеточный цикл. Мутация E17K в домене гомологии плекстрина вызывает конститутивную активацию; капивасертиб одобрен для лечения HR+ рака молочной железы с измененным AKT1.

Фактор транскрипции конститутивно активируется посредством киназ JAK, управляя экспрессией BCL-XL, MCL1 и циклина D1. Причастен к лимфоме, множественной миеломе, гепатоцеллюлярной карциноме и НМРЛ; Ингибиторы JAK подавляют эту ось.

Основной двигатель опухолевого ангиогенеза; транскрипционно активируется HIF-1α в условиях гипоксии. Направлено на бевацизумаб (антитело против VEGFA) и ИТК VEGFR, включая сунитиниб и акситиниб, при множественных типах солидных опухолей.