VEGFA Функция гена
Фактор роста эндотелия сосудов А
Обзор
VEGFA является основным медиатором ангиогенеза, стимулируя пролиферацию, миграцию и образование новых сосудов эндотелиальных клеток как при нормальном развитии, так и при васкуляризации опухоли.
Молекулярный механизм
Краткое описание механизма
Секреция VEGFA, управляемая HIF-1α, активирует VEGFR2 на эндотелиальных клетках, запуская каскады PLCγ/PKC, PI3K/AKT и SRC/FAK, которые управляют пролиферацией, миграцией и образованием просвета эндотелия – основным ангиогенным переключателем, обеспечивающим рост опухоли за пределы 1–2 мм.
Пошаговый механизм
Секретируемый VEGFA165 (доминантная изоформа) диффундирует в соседние эндотелиальные клетки и связывает внеклеточные домены Ig 2–3 VEGFR2 (KDR), индуцируя гомодимеризацию рецептора и активацию киназного домена.
VEGFR2 аутофосфорилируется по Tyr1054/Tyr1059 (петля активации киназы), Tyr951 (связывание адаптера TSAd) и Tyr1175 (сайты связывания PLCγ и Shb).
Взаимодействие PLCγ-Tyr1175 активирует PLCγ, генерируя IP3 и DAG. IP3 высвобождает Ca2+ из ЭР, активируя eNOS (эндотелиальную синтазу оксида азота) для производства NO для расширения сосудов. DAG активирует PKC, способствуя MAPK/ERK-индуцированной пролиферации эндотелия.
Адаптер Shb по адресу Tyr1175 активирует PI3K/AKT, фосфорилируя eNOS по Ser1177 для дополнительной продукции NO и активации путей выживания в эндотелиальных клетках.
VEGFR2-опосредованная активация SRC способствует фосфорилированию VE-кадгерина Tyr685, ослаблению эндотелиальных слипчивых соединений и увеличению проницаемости сосудов, что обеспечивает экстравазацию белков плазмы и образование временного матрикса, необходимого для прорастающего ангиогенеза.
Регуляторы восходящего потока
Первичные активаторы транскрипции VEGFA посредством связывания HRE; активируется гипоксией или потерей VHL
Передача сигналов онкогенного RAS управляет транскрипцией и стабилизацией мРНК VEGFA.
p53 дикого типа репрессирует VEGFA; Потеря p53 усиливает экспрессию VEGFA
Нисходящие цели
Первичный сигнальный рецептор; пролиферация эндотелия, миграция, проницаемость
Рецептор-ловушка, секвестрирующий VEGFA; также сигналы в макрофагах и опухолевых клетках
Корецептор, улучшающий сборку и передачу сигналов комплекса VEGFA/VEGFR2
Ключевые посттрансляционные модификации
VEGFA121 (диффундирующий, не связывающийся с гепарином) по сравнению с VEGFA165 (основная ангиогенная изоформа) по сравнению с VEGFA189 (связывающим с ЕСМ)
Высвобождение связанных с матрицей запасов VEGFA; быстрый ангиогенный взрыв
Механизм заболевания
Опухолевые VEGFA запускают ангиогенный переключатель, за пределами которого солидные опухоли не могут расти (> 1–2 мм без неоваскуляризации). Бевацизумаб (антитело против VEGFA) одобрен для лечения колоректального рака, рака легких, шейки матки и яичников. Резистентность возникает за счет VEGF-независимых ангиогенных сигналов (FGF2, PDGF, ангиопоэтины) и кооптации сосудов. ИТК VEGFR2 (сунитиниб, акситиниб, кабозантиниб) блокируют внутриклеточную передачу сигналов и одобрены для лечения ПКР, ГЦК и рака щитовидной железы.
Ссылки на базу данных
Ключевые пути
- ·Ангиогенез
- ·Передача сигналов VEGF
- ·Передача сигналов HIF-1
- ·Передача сигналов PI3K-AKT
Ассоциации заболеваний
- ·Раковый ангиогенез
- ·Возрастная дегенерация желтого пятна
- ·Диабетическая ретинопатия
Исследовательская деятельность
VEGFA является активно изучаемым объектом: около 175+ Клинические исследования, в которых упоминается об этом, в настоящее время набирают набор на ClinicalTrials.gov. Испытательная деятельность отражает исследовательский интерес, а не доказанную пользу — дизайн, конечные точки и группы населения сильно различаются.
Отслеживание испытаний VEGFA
Новые и измененные онкологические исследования, кратко изложенные простым языком каждый день.
Функциональные партнеры
Общие вопросы о VEGFA
Что такое VEGFA и почему он важен при раке?
VEGFA является основной движущей силой опухолевого ангиогенеза — образования новых кровеносных сосудов, которые снабжают кислородом и питательными веществами растущие опухоли. Опухоли не могут вырасти более чем на 1–2 мм без неоваскуляризации; Секреция VEGFA опухолевыми и стромальными клетками привлекает эндотелиальные клетки к прорастанию новых капилляров в опухолевой массе.
Как VEGFA регулируется гипоксией?
Гипоксия стабилизирует HIF-1α (путем ингибирования ферментов PHD, которые обычно отмечают его деградацию), а HIF-1α напрямую активирует транскрипцию VEGFA. Это создает петлю положительной обратной связи: рост опухоли вызывает гипоксию, которая индуцирует VEGFA, который запускает ангиогенез, поддерживающий дальнейшее распространение опухоли.
Какие лекарства нацелены на VEGFA?
Бевацизумаб (Авастин) представляет собой моноклональное антитело, которое нейтрализует циркулирующие VEGFA, блокируя опухолевый ангиогенез, и используется при колоректальном раке, раке легких и яичников. Маломолекулярные ингибиторы тирозинкиназы VEGFR (сунитиниб, сорафениб, акситиниб) блокируют внутриклеточную передачу сигналов ниже всех рецепторов VEGF.