STAT3 Функция гена
Преобразователь сигнала и активатор транскрипции 3
Обзор
STAT3 представляет собой фактор транскрипции, активируемый цитокинами и факторами роста через JAK-киназы. Он стимулирует экспрессию генов выживания, пролиферации и ангиогенеза и конститутивно активен во многих гематологических и солидных опухолях.
Молекулярный механизм
Краткое описание механизма
Связанные с рецептором цитокина/фактора роста киназы JAK фосфорилируют STAT3 по Tyr705, обеспечивая димеризацию, опосредованную SH2-доменом. Димеры STAT3 перемещаются в ядро и связывают элементы GAS, транскрибируя BCL-XL, MCL1, циклин D1, VEGFA и иммуносупрессивный IL-10.
Пошаговый механизм
IL-6 (или родственные цитокины: IL-10, IL-11, онкостатин М) связывается с рецептором gp130, индуцируя гомодимеризацию или гетеродимеризацию gp130, который активирует конститутивно связанные киназы JAK1 и JAK2 посредством транс-аутофосфорилирования.
JAK1/JAK2 фосфорилируют STAT3 по Tyr705. Это создает SH2-связывающий мотив, который позволяет двум мономерам STAT3 образовывать реципрокный димер SH2-pTyr705 — транскрипционно активную форму.
Димеры STAT3 подвергаются ядерной транслокации, опосредованной импортином-α3/α6, и связывают элементы GAS (гамма-активируемая последовательность: TTCN2-4GAA) в промоторах целевых генов, рекрутируя коактиваторы CBP/p300.
STAT3 также транскрибирует иммуносупрессивные гены (IL-10, TGF-β, PD-L1), создавая микроокружение опухоли, которое подавляет функцию цитотоксических Т-клеток и NK-клеток. Это позиционирует STAT3 как ключевой фактор уклонения от иммунитета.
Негативная регуляция с помощью SOCS3 (сам по себе ген-мишень STAT3 — еще одна петля отрицательной обратной связи): SOCS3 связывает JAK2 и gp130, блокируя дальнейшее фосфорилирование STAT3. SOCS3 эпигенетически подавляется при многих злокачественных новообразованиях, поддерживая конститутивный STAT3.
Регуляторы восходящего потока
Транс-аутофосфорилирование и фосфорилирование STAT3 Tyr705 при активации цитокинового рецептора
Непосредственно фосфорилировать STAT3 Tyr705 после онкогенных слияний (BCR-ABL, EML4-ALK).
ингибитор обратной связи, индуцированный STAT3; подавляется метилированием промотора при раке
Нисходящие цели
Антиапоптотическая программа; устойчивость к химиотерапии
Пролиферативный драйв
ангиогенез; вторжение; метастаз
Иммуносупрессивное микроокружение опухоли
Ключевые посттрансляционные модификации
димеризация SH2-домена; ядерная транслокация; транскрипционная активация
Усиливает транскрипционную активность; митохондриальная локализация STAT3
Способствует димеризации STAT3 и связыванию ДНК независимо от Tyr705.
Механизм заболевания
Конститутивный STAT3 обнаруживается примерно в 70% случаев гематологических злокачественных новообразований, гепатоцеллюлярной карциномы и НМРЛ. STAT3-активирующая JAK2 V617F является основной мутацией-драйвером миелопролиферативных новообразований (истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия). Ингибиторы JAK1/JAK2 (руксолитиниб) одобрены для лечения миелофиброза и истинной полицитемии. Прямые ингибиторы STAT3 SH2 находятся на ранней стадии клинических испытаний.
Ссылки на базу данных
Ключевые пути
- ·Сигнализация JAK-STAT
- ·Передача сигнала цитокинов
- ·Передача сигналов IL-6
- ·Уклонение от иммунитета
Ассоциации заболеваний
- ·Лимфома
- ·Множественная миелома
- ·Гепатоцеллюлярная карцинома
- ·Рак легких
Исследовательская деятельность
STAT3 является активно изучаемым объектом: около 20+ Клинические исследования, в которых упоминается об этом, в настоящее время набирают набор на ClinicalTrials.gov. Испытательная деятельность отражает исследовательский интерес, а не доказанную пользу — дизайн, конечные точки и группы населения сильно различаются.
Отслеживание испытаний STAT3
Новые и измененные онкологические исследования, кратко изложенные простым языком каждый день.
Функциональные партнеры
Общие вопросы о STAT3
Что делает STAT3 при раке?
Конститутивно активированный STAT3 (обычно фосфорилированный по Y705 киназами JAK) стимулирует экспрессию антиапоптотических белков (BCL-XL, MCL1), генов пролиферации (циклин D1) и иммуносупрессивных цитокинов (IL-10, TGF-β). Эта двойная роль — содействие выживанию опухолевых клеток и подавление противоопухолевого иммунитета — делает STAT3 центральным онкогенным центром.
Как STAT3 аномально активируется при раке?
STAT3 конститутивно активируется посредством передачи сигналов вышележащего рецептора IL-6/JAK2 примерно в 70% случаев гематологических злокачественных новообразований, посредством онкогенных слияний (EML4-ALK, BCR-ABL) и путем активации мутаций JAK1/JAK2/STAT3 в Т-клеточных лимфомах. Аутокринные цитокиновые петли и потеря негативных регуляторов (белков SOCS) также поддерживают конститутивную активацию.
Существуют ли лекарства, нацеленные на STAT3?
Ингибиторы JAK (руксолитиниб, тофацитиниб) подавляют вышестоящую передачу сигналов JAK-STAT3 и одобрены при миелопролиферативных новообразованиях и воспалительных заболеваниях. Прямые ингибиторы STAT3, нацеленные на домен SH2, находятся на ранней стадии клинической разработки. Большая поверхность межбелкового взаимодействия STAT3 исторически затрудняла прямое ингибирование.