CDK4 Функция гена
Циклин-зависимая киназа 4
Обзор
CDK4 в партнерстве с циклином D фосфорилирует и инактивирует белок ретинобластомы (RB1), направляя клетки через точку рестрикции G1/S. Ингибиторы CDK4/6 (палбоциклиб) одобрены для лечения HR+ рака молочной железы.
Молекулярный механизм
Краткое описание механизма
Митогенные сигналы индуцируют накопление циклина D1, который связывает CDK4 и обеспечивает аутофосфорилирование Т-петли по Thr172. Активный комплекс CDK4-циклин D фосфорилирует pRb по множеству остатков, высвобождая факторы транскрипции E2F для активации генов входа в S-фазу.
Пошаговый механизм
Комплекс CDK4-циклин D собирается с помощью p21/p27 в качестве шапероноподобных факторов сборки. CAK (CDK-активирующая киназа, CDK7-циклин H) фосфорилирует остаток Т-петли CDK4 Thr172, завершая активацию киназы.
Активный CDK4-циклин D фосфорилирует pRb по Ser780, частично разрушая взаимодействие pRb-HDAC и обеспечивая ограниченную активацию E2F. Это инициирует программу транскрипции средней G1.
CDK2-циклин E (активируемый ранними мишенями E2F) гиперфосфорилирует pRb по дополнительным остаткам (Ser795, Ser807/Ser811), завершая инактивацию pRb и полностью высвобождая членов семейства E2F.
Освобожденный E2F1/2/3 транскрипционно активирует гены S-фазы: циклин E, PCNA, RRM1/2, компоненты тимидилатсинтазы и ДНК-полимеразы — это необратимая точка детерминации клеточного деления.
p16INK4a (кодируемый CDKN2A) конкурентно вытесняет циклин D из CDK4/6, предотвращая фосфорилирование Т-петли и блокируя фосфорилирование pRb. Потеря р16 (часто встречается при многих видах рака) устраняет этот тормоз.
Регуляторы восходящего потока
Облигатная регуляторная субъединица; связывает CDK4, придавая субстратную специфичность и частичную активацию
Конкурентный ингибитор CDK4/6; нарушает связывание циклина D; часто удаляются при раке
Фосфорилирование Т-петли Thr172 необходимо для полной активности киназы CDK4
Нисходящие цели
Частичная инактивация PRB; Инициация дерепрессии E2F
Цитоплазматическая секвестрация блокирует передачу сигналов, ингибирующих рост TGFβ.
CDK4 фосфорилирует p21 Thr145, способствуя цитоплазматической релокализации p21.
Ключевые посттрансляционные модификации
Активация Т-петли; необходим для фосфорилирования субстрата
Коэффициент сборки при низких концентрациях; ингибитор в высоких концентрациях
Механизм заболевания
Амплификация CDK4 на хромосоме 12q13-15 происходит одновременно с амплификацией MDM2 примерно в 15% хорошо дифференцированных и дедифференцированных липосарком, что приводит к неограниченному фосфорилированию pRb. Ингибиторы CDK4/6 (палбоциклиб, рибоциклиб, абемациклиб) одобрены для лечения рака молочной железы HR+/HER2-, увеличивая медиану выживаемости без прогрессирования более чем на 12 месяцев. Потеря RB1 придает внутреннее сопротивление за счет удаления субстрата CDK4/6.
Ссылки на базу данных
Ключевые пути
- ·Переход G1/S клеточного цикла
- ·Путь супрессора опухоли RB
- ·Передача сигнала циклина D
Ассоциации заболеваний
- ·Рак молочной железы
- ·Меланома
- ·Глиобластома
- ·Липосаркома
Исследовательская деятельность
CDK4 является активно изучаемым объектом: около 175+ Клинические исследования, в которых упоминается об этом, в настоящее время набирают набор на ClinicalTrials.gov. Испытательная деятельность отражает исследовательский интерес, а не доказанную пользу — дизайн, конечные точки и группы населения сильно различаются.
Отслеживание испытаний CDK4
Новые и измененные онкологические исследования, кратко изложенные простым языком каждый день.
Функциональные партнеры
Общие вопросы о CDK4
Что делает CDK4 в клеточном цикле?
CDK4 образует комплексы с циклинами D-типа во время фазы G1 и фосфорилирует белок ретинобластомы (pRb), высвобождая транскрипционные факторы E2F для активации генов входа в S-фазу. Эта стадия фосфорилирования CDK4/циклина D является точкой рестрикции G1 — необратимой приверженностью клеточному делению.
Какие лекарства нацелены на CDK4?
Ингибиторы CDK4/6 занимают сайт связывания АТФ киназы, уменьшают фосфорилирование pRb и могут повторно вызывать арест G1, когда путь RB остается функциональным. Нормативные показания и оценки результатов зависят от режима лечения, стадии и популяции, поэтому результаты исследования следует считывать с соответствующей этикетки и первичной публикации, а не рассматривать как одно числовое значение для всего класса.
Что означает амплификация CDK4 при раке?
Амплификация CDK4 на хромосоме 12q13-15, часто совместно с MDM2, приводит к чрезмерному фосфорилированию pRb и неограниченному входу в клеточный цикл. Это ключевой фактор при высокодифференцированной и дедифференцированной липосаркоме, при которой амплификация CDK4 является диагностической, а ингибиторы CDK4/6 проявляют активность.