CDKN2A Функция гена
Ингибитор циклин-зависимой киназы 2А
Обзор
CDKN2A кодирует два различных опухолевых супрессора: p16INK4a (ингибирует CDK4/6) и p14ARF (стабилизирует р53 путем ингибирования MDM2). Удаление или подавление этого локуса является одним из наиболее частых изменений при раке человека.
Молекулярный механизм
Краткое описание механизма
CDKN2A уникальным образом кодирует два структурно неродственных опухолевых супрессора из перекрывающихся рамок считывания: p16INK4a (ингибирует путь CDK4/6 → pRb) и p14ARF (изолирует путь MDM2 → p53). Одна делеция одновременно отключает обе основные цепи супрессора опухоли.
Пошаговый механизм
Без активности CDK4/6 pRb остается гипофосфорилированным и связанным с факторами транскрипции E2F, поддерживая остановку клеточного цикла G1. Арест G1, вызванный p16, является ключевым эффекторным механизмом старения, индуцированного онкогеном.
Стабилизированный р53 активирует р21 (CDKN1A) для ингибирования CDK2, усиливая арест G1, инициированный ингибированием p16-CDK4/6. Таким образом, комбинированная делеция p16+ARF одновременно устраняет оба механизма ареста G1.
Гиперметилирование CpG-островков промотора p16INK4a эпигенетически подавляет CDKN2A при многих видах рака без мутации последовательности ДНК. Это одно из наиболее распространенных эпигенетических изменений в канцерогенезе человека, которое обратимо ингибиторами DNMT.
Регуляторы восходящего потока
Транскрипционно активирует p14ARF в ответ на потерю pRb; Апоптоз, опосредованный ARF-p53, действует как защита от неконтролируемого E2F.
Индуцировать экспрессию p14ARF как часть программы старения, индуцированной онкогеном.
Гиперметилирование CpG-островков подавляет p16INK4a при многих видах рака.
Нисходящие цели
Ингибирование киназы → гипофосфорилирование pRb → репрессия E2F → арест G1
Ядрышковая секвестрация → стабилизация р53 → арест G1 или апоптоз
Ключевые посттрансляционные модификации
Транскрипционное молчание; функционально эквивалентно удалению
Деградация ARF; ограничивает амплитуду стабилизации p53
Механизм заболевания
CDKN2A гомозиготно делетируется в ~50% меланом и раке поджелудочной железы, ~30% глиобластом и часто при НМРЛ, мезотелиоме и лимфоме. Одновременное отключение путей pRb и p53 в результате одного геномного события объясняет его необычайное селективное преимущество при раке. Зародышевые мутации CDKN2A вызывают синдром семейной атипичной родинки и меланомы (FAMM) с заметно повышенным риском рака поджелудочной железы.
Ссылки на базу данных
Ключевые пути
- ·Контрольная точка G1/S клеточного цикла
- ·р53 (через ARF)
- ·Путь RB (через p16)
Ассоциации заболеваний
- ·Меланома
- ·Рак поджелудочной железы
- ·Синдром семейной меланомы атипичной родинки
Исследовательская деятельность
CDKN2A является активно изучаемым объектом: около 40+ Клинические исследования, в которых упоминается об этом, в настоящее время набирают набор на ClinicalTrials.gov. Испытательная деятельность отражает исследовательский интерес, а не доказанную пользу — дизайн, конечные точки и группы населения сильно различаются.
Отслеживание испытаний CDKN2A
Новые и измененные онкологические исследования, кратко изложенные простым языком каждый день.
Функциональные партнеры
Общие вопросы о CDKN2A
Что кодирует CDKN2A и почему это необычно?
CDKN2A уникален тем, что кодирует два совершенно отдельных белка-супрессора опухоли из перекрывающихся рамок считывания: p16INK4a, который ингибирует CDK4/CDK6, блокируя фосфорилирование pRb, и p14ARF, который изолирует MDM2 для стабилизации p53. Таким образом, единичная делеция CDKN2A одновременно отключает пути RB и p53.
Почему CDKN2A так часто удаляется при раке?
Одновременная инактивация путей опухолевой супрессоры p53 и pRb посредством делеции одного хромосомного локуса обеспечивает огромное селективное преимущество. CDKN2A гомозиготно делетируется примерно в 50% меланом, примерно в 30% глиобластом и примерно в 90% случаев рака поджелудочной железы, что делает его наиболее часто удаляемым локусом при раке.
Что такое метилирование р16?
p16INK4a (кодируемый CDKN2A) подавляется гиперметилированием CpG-островков промотора при широком спектре видов рака и даже в нормальных стареющих тканях и предраковых областях. Это эпигенетическое молчание является одним из наиболее распространенных изменений при раке человека и обнаруживается при жидкой биопсии.