RB1 Функция гена
Транскрипционный корепрессор 1 RB
Обзор
RB1 кодирует белок ретинобластомы, архетипический супрессор опухоли, который сдерживает развитие клеточного цикла путем секвестрации факторов транскрипции E2F. Биаллельная потеря необходима при ретинобластоме и часто встречается при многих видах рака.
Молекулярный механизм
Краткое описание механизма
Гипофосфорилированный pRb усиливает арест G1 путем связывания факторов транскрипции E2F и рекрутирования комплексов HDAC для подавления генов S-фазы. Последовательное гиперфосфорилирование pRb, опосредованное CDK4/6→CDK2, инактивирует pRb и необратимо заставляет клетки делиться.
Пошаговый механизм
В G0/раннем G1 pRb гипофосфорилирован и связывает E2F1/2/3 через свой карманный домен, рекрутируя HDAC1/2 и BRG1 для формирования ко-репрессорного комплекса, который подавляет гены-мишени E2F, необходимые для входа в S-фазу.
E2F1/2/3, теперь частично активный, транскрибирует циклин E и CDK2. CDK2-циклин E гиперфосфорилирует pRb по Ser811, Thr821 и Thr826, завершая инактивацию pRb за счет электростатического отталкивания E2F.
Полностью гиперфосфорилированный pRb высвобождает все связанные факторы E2F. Свободные E2F1/2/3 действуют как активаторы транскрипции циклина A, PCNA, MCM2-7, RRM1/2 и ДНК-полимеразы δ — генных продуктов, необходимых для прогрессирования S-фазы.
Гиперфосфорилированное состояние pRb поддерживается в фазах S, G2 и M за счет устойчивой активности CDK2/CDK1. pRb повторно активируется посредством PP1/PP2A-опосредованного дефосфорилирования при выходе из митоза, восстанавливая репрессию G1 в дочерних клетках.
p16INK4a (CDKN2A) ингибирует CDK4/6, предотвращая фосфорилирование pRb и блокируя клетки в G1. Потеря RB1 (или делеция CDKN2A, или амплификация CDK4) обходит точку ограничения, что объясняет, почему путь pRb нарушается практически при каждом раке человека.
Регуляторы восходящего потока
Начальное фосфорилирование pRb по Ser780; первый этап обхода точки ограничения
Гиперфосфорилирование, завершающее инактивацию pRb; цикл положительной обратной связи
Дефосфорилировать pRb при выходе из митоза, восстанавливая репрессию G1.
Нисходящие цели
Замалчивание промоторов гена S-фазы посредством рекрутирования HDAC
Уплотнение хроматина на мишенях E2F в G1
Ремоделирование хроматина для подавления экспрессии гена E2F
Ключевые посттрансляционные модификации
Частичный выпуск HDAC; Частичная активация E2F — индукция средней G1
Полный выпуск E2F; Обязательство G1/S — необратимое
Снижает аффинность связывания E2F; способствует снятию репрессий
Механизм заболевания
Биаллельная инактивация RB1 является основополагающим примером модели двухударного опухолевого супрессора Кнудсона. Это необходимо и достаточно для развития ретинобластомы. Соматическая потеря RB1 почти универсальна (~90%) при мелкоклеточном раке легкого и часто встречается при раке мочевого пузыря, остеосаркоме и тройном негативном раке молочной железы. Мутация RB1 является определяющим биомаркером устойчивости к ингибитору CDK4/6: без pRb не существует субстрата для защиты препарата.
Ссылки на базу данных
Ключевые пути
- ·Клеточный цикл
- ·Регуляция транскрипции E2F
- ·Старение
- ·Дифференциация
Ассоциации заболеваний
- ·Ретинобластома
- ·Остеосаркома
- ·Мелкоклеточный рак легкого
- ·Рак мочевого пузыря
Исследовательская деятельность
RB1 является активно изучаемым объектом: около 150+ Клинические исследования, в которых упоминается об этом, в настоящее время набирают набор на ClinicalTrials.gov. Испытательная деятельность отражает исследовательский интерес, а не доказанную пользу — дизайн, конечные точки и группы населения сильно различаются.
Отслеживание испытаний RB1
Новые и измененные онкологические исследования, кратко изложенные простым языком каждый день.
Функциональные партнеры
Общие вопросы о RB1
Что делает RB1?
RB1 кодирует pRb, который контролирует точку рестрикции G1/S путем связывания и секвестрации факторов транскрипции E2F. Гипофосфорилированный pRb активно репрессирует гены-мишени E2F, необходимые для входа в S-фазу. Фосфорилирование CDK4/6-циклина D высвобождает E2F и заставляет клетку делиться — точку невозврата.
Какие виды рака вызваны мутациями RB1?
Потеря биаллельного RB1 вызывает ретинобластому — первый рак, объясненный гипотезой двух ударов Кнудсона. Соматическая инактивация RB1 практически универсальна при мелкоклеточном раке легкого (~90%), часто встречается при раке мочевого пузыря и остеосаркоме и встречается примерно в 20% случаев рака молочной железы и простаты.
Предсказывает ли статус RB1 ответ на ингибиторы CDK4/6?
Да — ингибиторы CDK4/6 действуют, сохраняя pRb в его активном гипофосфорилированном состоянии. Опухоли с делецией или мутацией RB1 по своей природе устойчивы к ингибиторам CDK4/6, поскольку нет pRb, который можно было бы защитить. Таким образом, статус RB1 является критическим прогностическим биомаркером для палбоциклиба, рибоциклиба и абемациклиба.