Объяснение генов-супрессоров опухолей

Наиболее часто мутирующий ген при раке человека, кодирующий р53 — фактор транскрипции, который объединяет повреждение ДНК, активацию онкогена и метаболический стресс, вызывая остановку клеточного цикла, восстановление ДНК или апоптоз. Потерян в >50% случаев всех видов рака.

Координатор гомологичной рекомбинационной репарации двухцепочечных разрывов ДНК. По оценкам NCI, у более чем 60% женщин с наследственными вредными изменениями BRCA1 развивается рак молочной железы и около 39–58% — рак яичников; индивидуальный риск варьируется, и изменения, связанные только с опухолями, не наследуются автоматически.

Липидфосфатаза противодействует PI3K путем дефосфорилирования PIP3, что делает ее основным негативным регулятором оси выживания AKT/mTOR. Удалены или мутированы примерно в 30% глиобластом и рака простаты; потеря зародышевой линии вызывает синдром Каудена.

Кодирует pRb, который усиливает точку рестрикции G1/S путем секвестрации факторов транскрипции E2F. Биаллельная инактивация вызывает ретинобластому и почти универсальна при мелкоклеточном раке легких; практически каждый рак нарушает путь pRb.

Мастер-киназа активируется двухцепочечными разрывами ДНК, фосфорилируя сотни субстратов, включая p53, CHK2 и BRCA1, для координации восстановления и контрольных точек. Зародышевые мутации вызывают атаксию-телеангиэктазию; соматическая потеря часто встречается при ХЛЛ.

Кодирует два отдельных супрессора опухоли: p16INK4a (ингибирует CDK4/CDK6) и p14ARF (стабилизирует p53 посредством ингибирования MDM2). Удаляется в ~50% меланом и ~30% глиобластом, одновременно отключая пути RB и p53.

убиквитинлигаза Е3 и первичный негативный регулятор р53; усиливается примерно в 10% липосарком, функционально инактивируя р53 без мутации TP53. Ингибиторы MDM2 проходят клинические испытания при амплифицированных MDM2 саркомах дикого типа TP53.

Белок репарации несоответствия ДНК в комплексе MutLα. Потеря вызывает микросателлитную нестабильность (MSI-высокий уровень), колоректальный рак и рак эндометрия, ассоциированный с синдромом Линча, а также высокую чувствительность к блокаде иммунных контрольных точек PD-1.

Киназа CHK2 активируется ATM после двухцепочечных разрывов, усиливая активацию p53 и BRCA1. Зародышевые варианты CHEK2 умеренно повышают риск рака молочной железы и колоректального рака; потеря ухудшает точность контрольной точки повреждения ДНК.