Гены репарации ДНК при раке и наследственных заболеваниях

Помогает координировать гомологичную рекомбинацию при двухцепочечных разрывах ДНК с PALB2, BRCA2 и RAD51. Вредные изменения зародышевой линии или опухоли могут привести к дефициту гомологичной рекомбинации, но доказательства и одобрение ингибитора PARP остаются специфичными для рака и схемы лечения.

Первичная киназа датчика двухцепочечного разрыва, активируемая комплексом MRN и инициирующая каскад фосфорилирования, который координирует восстановление HR, контрольные точки клеточного цикла и апоптоз. Потеря вызывает атаксию-телеангиэктазию с крайней радиочувствительностью.

Помимо своей роли липидфосфатазы, PTEN локализуется в ядре, где способствует стабильности хромосом и восстановлению двухцепочечных разрывов ДНК, способствуя удержанию RAD51. Потеря ядерного PTEN связана с нестабильностью генома, независимой от AKT.

Основной компонент комплекса восстановления несовпадений MutLα, который исправляет несовпадения оснований и небольшие петли вставки/удаления из-за проскальзывания репликации. Потеря биаллелей вызывает микросателлитную нестабильность (MSI-high), биомаркер чувствительности к ингибитору контрольной точки PD-1.

Киназа CHK2, активируемая ATM, усиливает контрольную точку повреждения ДНК посредством фосфорилирования p53 Ser20 и активации BRCA1. Ген умеренной предрасположенности к раку; Вариант CHEK2 1100delC представляет собой аллель риска рецидива рака молочной железы.

p14ARF, кодируемый CDKN2A, секвестрирует MDM2 в ядрышке в ответ на онкогенную передачу сигналов, стабилизируя р53 для индукции апоптоза или старения. Это позиционирует CDKN2A как связующее звено между репликационным стрессом, активацией р53 и реакцией на повреждение ДНК.

Активность mTORC1 координирует клеточный ответ на повреждение ДНК путем модуляции кэп-зависимой трансляции; чрезмерная активность mTOR может подавлять подавление трансляции, вызванное повреждением ДНК, снижая эффективность восстановления и способствуя геномной нестабильности в некоторых контекстах.

Гипоксия через HIF-1α подавляет экспрессию ключевых факторов репарации ДНК, включая BRCA1, RAD51 и MLH1, создавая временную BRCAness и микросателлитную нестабильность в гипоксических регионах опухоли — механистическую связь между микроокружением опухоли и мутационной гетерогенностью.

Транскрипционно активирует гены восстановления ДНК, включая DDB2 (NER) и XPC после повреждения УФ-излучением, а также GADD45 для глобального восстановления генома. Способность р53 приостанавливать клеточный цикл до завершения восстановления так же важна, как и его апоптотическая функция для поддержания целостности генома.