Репарация несоответствия ДНК и синдром Линча

Механизм исправления несоответствий и фенотип MSI-High

Корректировка ДНК-полимеразой и исправление несоответствий вместе сводят ошибки репликации к минимуму. MutSα или MutSβ распознает выбранные несовпадения и петли вставки/удаления, тогда как MutLα помогает координировать разрез, иссечение и ресинтез цепи. Точное снижение частоты ошибок зависит от системы и не должно быть представлено как одно фиксированное число.

Когда обе функциональные копии гена MMR потеряны или MLH1 эпигенетически подавляется, ошибки вставки/делеции могут накапливаться на микросателлитах. MSI можно оценить с помощью проверенных подходов ПЦР или секвенирования, тогда как dMMR можно оценить с помощью моделей экспрессии белков и других методов. Сдвиги рамки кодирования могут генерировать неоантигены, но иммунное распознавание и ответ на лечение по-прежнему зависят от презентации антигена и более широкой опухолевой среды.

Синдром Линча: клиническая генетика и спектр рака

Синдром Линча наследуется по аутосомно-доминантному типу, но риск рака существенно варьируется в зависимости от гена, варианта, пола, возраста и семейного анамнеза. NCI PDQ описывает колоректальный рак, рак эндометрия и другие сопутствующие виды рака и дает датированные, специфичные для генов данные, а не один универсальный диапазон риска на протяжении всей жизни.

Универсальный скрининг опухолей с помощью иммуногистохимии MMR, MSI или валидированного секвенирования широко рекомендуется для впервые диагностированного колоректального рака и используется при лечении рака эндометрия. Скрининг аномальных опухолей не является подтверждением зародышевой линии. Оценка на основе генетики определяет, подходят ли тестирование зародышевой линии и каскадное тестирование, а графики наблюдения должны основываться на текущих руководствах специалистов, а не на этой странице.

Эпигенетическое подавление MLH1 при спорадическом колоректальном раке с высокой степенью MSI

Многие колоректальные опухоли с потерей MLH1/PMS2 являются спорадическими и демонстрируют гиперметилирование промотора MLH1. BRAF V600E связан со спорадическим путем метилирования при колоректальном раке и может помочь уточнить вероятность синдрома Линча. Ни статус BRAF, ни метилирование не следует превращать в правило наследственного риска без исключений без полного алгоритма и клинического контекста.

Рефлекторные пути могут включать тестирование BRAF и/или анализ метилирования MLH1 после потери MLH1/PMS2. Соответствующий путь зависит от типа опухоли и местного протокола, а конституциональная эпимутация MLH1 или другие необычные причины могут потребовать рассмотрения специалистом. Поэтому решения по тестированию зародышевой линии должны учитывать характер патологии, личный и семейный анамнез, а также текущие рекомендации по генетике.

Пембролизумаб при MSI-раке высокой степени: клинические данные

Доказательства использования ингибиторов контрольных точек для опухолей с высоким MSI/dMMR зависят от показаний, возраста, предшествующего лечения, анализа и продукта. Первое утверждение, не зависящее от опухоли, имело историческое значение, но его точную популяцию и условия следует определять из текущей маркировки, а не сокращать до «любая опухоль с высоким уровнем MSI».

При неоперабельном или метастатическом колоректальном раке с высоким MSI/dMMR KEYNOTE-177 подтвердил одобрение пембролизумаба первой линии, описанное источником FDA ниже. Другие схемы контрольных точек имеют отдельные доказательства и этикетки. Результат MSI-high или dMMR подтверждает дискуссию об онкологии; он не гарантирует ответа и не заменяет оценку ситуации с заболеванием и достоверность теста.

Ключевые выводы

• ·MMR исправляет выбранные несоответствия репликации; потеря функции может привести к возникновению MSI, но MSI и dMMR измеряются с помощью разных анализов.
• ·Синдром Линча требует интерпретации наследственного риска обнаружения патогенной зародышевой линии; dMMR опухоли или высокий уровень MSI являются ключом к скринингу, а не диагнозу.
• ·Метилирование MLH1 и BRAF V600E могут поддерживать спорадический колоректальный путь, но редкие исключения и различия типов опухолей препятствуют абсолютному правилу.
• ·Доказательства контрольной точки зависят от продукта, заболевания, предшествующего лечения и теста, и ни один биомаркер не гарантирует ответ.
• ·Универсальный скрининг опухолей широко используется при колоректальном раке, в то время как подтверждение зародышевой линии, семейное тестирование и наблюдение требуют ухода, основанного на генетике.