Как опухоли подавляют активацию Т-клеток: передача сигналов контрольных точек PD-1, PD-L1 и CTLA4

Как опухоли используют передачу сигналов PD-1/PD-L1 для подавления эффекторных Т-клеток

PD-1 представляет собой ингибирующий рецептор, индуцируемый активированными Т-клетками и другими иммунными клетками. Вовлечение PD-L1 или PD-L2 привлекает активность фосфатазы к цитоплазматическим мотивам PD-1 и снижает выбранные Т-клеточные рецепторы и костимулирующие сигналы. Хроническая стимуляция может способствовать возникновению целого ряда дисфункциональных состояний; это более тонкий момент, чем один переход от активации к истощению или неизбежному апоптозу Т-клеток.

PD-L1 может индуцироваться адаптивно посредством передачи сигналов IFN-γ-JAK-STAT-IRF1, а также может подвергаться влиянию онкогенных и стрессовых путей. Ассоциации путей KRAS, MYC, STAT3 и PI3K различаются в зависимости от опухоли и ко-альтернаций. Изменение драйвера не гарантирует экспрессию PD-L1 и не делает уклонение от иммунитета независимым от окружающего иммунного инфильтрата.

STAT3: Онкогенный фактор уклонения от иммунитета

STAT3 может активироваться ниже цитокиновых рецепторов и онкогенных киназ и может формировать транскрипцию опухолевых, стромальных и иммунных клеток. В некоторых моделях он влияет на PD-L1, презентацию антигена, цитокины и состояния миелоидных клеток. Называя STAT3 главным регулятором, скрывается параллельные пути и тот факт, что STAT3 может оказывать специфичное для типа клеток действие.

Комбинации, направленные на STAT3 или JAK, требуют осторожности, поскольку передача сигналов JAK также поддерживает ответы интерферона, необходимые для презентации антигена и уничтожения опухолевых клеток. Снижение экспрессии PD-L1 не является автоматически иммуностимулирующим. Поэтому комбинированные гипотезы требуют доказательств с учетом агента, дозы, опухоли и иммунного контекста.

Передача сигналов контрольной точки CTLA4 на фазе прайминга Т-клеток

CTLA4 конкурирует с CD28 за CD80/CD86 и влияет на примирование, экспансию и функцию регуляторных Т-клеток. Его эффекты выражены в лимфоидной ткани, но не ограничиваются ею, и одно соотношение аффинности не отражает удаление лиганда, его транспортировку и клеточный контекст.

Антитела CTLA4 и PD-1 можно комбинировать при определенных заболеваниях, поскольку они частично изменяют различные ингибирующие процессы. Эффективность и иммунозависимая токсичность существенно различаются в зависимости от опухоли, дозы и схемы лечения. Истощение Treg зависит от антител и тканевого контекста, и процент ответа от меланомы не должен передаваться при раке.

Прогностические биомаркеры: MSI-High, мутационная нагрузка опухоли и PD-L1.

MSI-high/dMMR, иммуногистохимия PD-L1 и мутационная нагрузка опухоли могут способствовать отбору пациентов в определенных условиях. Их определения не являются взаимозаменяемыми: MSI можно измерить с помощью молекулярных анализов, dMMR - с помощью белковых или геномных подходов, PD-L1 использует оценку, специфичную для продукта и заболевания, а TMB зависит от панели и пороговых значений. Список сопутствующих диагностических средств FDA объединяет конкретные тесты, биомаркеры и продукты.

Несовершенная корреляция между PD-L1, TMB и MSI-high отражает то, что ответ контрольной точки требует согласования множества условий: достаточная неоантигенная нагрузка, функциональный механизм презентации антигена (интактный MHC класса I), инфильтрация Т-клеток в опухоль и отсутствие альтернативных путей иммуносупрессии (активация TIM-3, LAG-3, TIGIT; IDO1-опосредованная метаболическая иммуносупрессия; TGF-β-управляемое исключение Т-клеток). Ни один биомаркер не отражает эту многофакторную детерминанту ответа, что мотивирует составные панели биомаркеров и иммунное фенотипирование опухолей.

Первичная и приобретенная устойчивость к ингибиторам контрольных точек

Первичная резистентность может включать низкую антигенность, дефектную презентацию, исключение Т-клеток, супрессивные миелоидные или стромальные состояния и неэффективную эффекторную функцию. Программы, связанные с WNT-β-катенином, потерей B2M и нестабильностью хромосом, являются примерами, наблюдаемыми в выбранных контекстах, а не детерминистическими правилами, которые перевешивают все остальные биомаркеры.

Приобретенная устойчивость может включать потерю антигена, изменения B2M или JAK-пути, альтернативные ингибирующие рецепторы, иммунное редактирование и изменение состояния клеток. Комбинации анти-VEGF могут изменять сосудистую систему и иммунитет при конкретных заболеваниях, но нормализация сосудов и синергия являются скорее условными, чем универсальными объяснениями.

Ключевые выводы

• ·Опухоли активно подавляют активацию Т-клеток посредством двух механически различных путей контрольных точек: PD-1/PD-L1 подавляет эффекторные Т-клетки в микроокружении опухоли посредством SHP-2-опосредованного дефосфорилирования TCR; CTLA4 блокирует праймирование Т-клеток в лимфатических узлах, превосходя CD28 за лиганды B7.
• ·Онкогенные и воспалительные сигналы могут влиять на PD-L1, но ни один из факторов не определяет экспрессию или ответ в зависимости от типа опухоли.
• ·MSI-high/dMMR, PD-L1 и TMB представляют собой отдельные биомаркеры, играющие роль в тестировании, заболевании и продукте.
• ·Блокада двойной контрольной точки может улучшить результаты в определенных группах населения, одновременно увеличивая иммунную токсичность; результаты не должны переноситься между заболеваниями.
• ·Первичная и приобретенная резистентность гетерогенны и могут включать антигенность, презентацию, транспортировку, состояние иммунных клеток и эволюцию опухоли.