Факторы транскрипции — это белки, которые связывают регуляторные последовательности ДНК и контролируют экспрессию генов-мишеней. При мутации, амплификации или конститутивной активации транскрипционные факторы могут вызывать рак посредством нерегулируемых программ экспрессии генов, влияющих одновременно на вход в клеточный цикл, выживание, метаболизм и уклонение от иммунитета. В отличие от киназ с четко выраженными АТФ-связывающими карманами, факторы транскрипции обычно не имеют ферментативных полостей, пригодных для введения лекарств, что делает их исторически устойчивыми к прямому фармакологическому ингибированию. MYC и STAT3 являются наиболее клинически важными онкогенными факторами транскрипции, нарушение регуляции которых наблюдается при большинстве видов рака у человека.
MYC гетеродимеризуется с MAX через домены bHLH-LZ и связывает последовательности E-box по всему геному, управляя транскрипционной программой, включая биогенез рибосом, гликолиз, вход в клеточный цикл и гены уклонения от иммунного ответа. STAT3 фосфорилируется по Tyr705 киназами JAK, димеризуется посредством реципрокного взаимодействия SH2-pTyr и связывает элементы GAS для транскрипции антиапоптотических (BCL2, MCL1), пролиферативных (циклин D1) и иммуносупрессивных (IL-10, PD-L1) генов. Оба фактора транскрипции создают широкие онкогенные программы, которые одновременно способствуют росту, выживанию и уклонению от иммунитета.
MYC гетеродимеризуется с MAX через домены bHLH-LZ и связывает последовательности E-box по всему геному, управляя транскрипционной программой, включая биогенез рибосом, гликолиз, вход в клеточный цикл и гены уклонения от иммунного ответа. STAT3 фосфорилируется по Tyr705 киназами JAK, димеризуется посредством реципрокного взаимодействия SH2-pTyr и связывает элементы GAS для транскрипции антиапоптотических (BCL2, MCL1), пролиферативных (циклин D1) и иммуносупрессивных (IL-10, PD-L1) генов. Оба фактора транскрипции создают широкие онкогенные программы, которые одновременно способствуют росту, выживанию и уклонению от иммунитета.
Митогенная передача сигналов (RAS/ERK, WNT/β-катенин) управляет мРНК MYC и накоплением белка. ERK фосфорилирует MYC по Ser62, стабилизируя белок, предотвращая GSK3β-опосредованное фосфорилирование Thr58 (которое нацелено на MYC для убиквитинирования FBXW7). Период полувыведения MYC увеличивается от ~20 до 60+ минут при устойчивой передаче сигналов.
MYC гетеродимеризуется с MAX через домены bHLH-LZ, образуя высокоаффинный комплекс со специфичной для последовательности ДНК-связывающей активностью по мотивам E-box (CACGTG). В клетках, амплифицированных MYC, MYC-MAX проникает в энхансеры по всему геному практически неизбирательным образом, усиливая экспрессию уже активных генов, а не избирательно активируя молчащие мишени.
MYC-MAX рекрутирует TRRAP (каркас для комплексов HAT), P-TEFb (CDK9/циклин T для высвобождения паузы РНК Pol II) и BRD4 (ацетиллизиновый ридер для активных энхансеров). Вместе эти комплексы одновременно гиперактивируют РНК Pol I, II и III, резко расширяя биогенез рибосом и трансляционную способность.
Активация рецептора IL-6 запускает транс-аутофосфорилирование JAK1/JAK2. JAK-киназы фосфорилируют STAT3, связанный с gp130, по Tyr705. Phospho-Tyr705 образует интерфейс димера SH2-pTyr со вторым мономером STAT3, создавая активированный димер, который перемещается в ядро.
Прямое ингибирование димеризации MYC-MAX или STAT3 SH2 является сложной задачей. Косвенные стратегии включают ингибиторы бромодомена BET (JQ1, OTX015), которые вытесняют BRD4 из суперэнхансеров MYC, снижая транскрипцию MYC; Ингибиторы Авроры А, дестабилизирующие белок MYC; и ингибиторы JAK (руксолитиниб), которые подавляют фосфорилирование STAT3 выше.
MYC нарушается в ~70% случаев рака у человека; Амплификация MYCN является определяющим признаком плохого прогноза при нейробластоме высокого риска. Конститутивная активация STAT3 происходит примерно в 70% случаев гематологических злокачественных новообразований, гепатоцеллюлярной карциномы и многих солидных опухолей. Природа транскрипционных факторов этих онкопротеинов, одновременно контролирующих сотни генов-мишеней, объясняет, почему их ингибирование может быть настолько эффективным: одно восходящее воздействие подавляет всю онкогенную программу.
Факторы транскрипции трудно ингибировать напрямую, поэтому исследования часто нацелены на зависимости, которые поддерживают их экспрессию или активность. Стратегии BET-бромодомена, CDK7 и Aurora-A изучались в отдельных моделях и исследованиях, основанных на MYC, в то время как ингибирование JAK может снижать восходящему сигналу STAT при определенных заболеваниях. Ни один из этих механизмов не делает статус MYC или STAT3 самостоятельной инструкцией по лечению; Необходимо проверить идентичность агента, поражение цели, происхождение опухоли и текущий статус исследования.
Почему MYC так сложно нацелиться напрямую?
В MYC отсутствует классический активный центр фермента (АТФ-связывающий карман, бороздка субстрата), который небольшие молекулы могут селективно занимать. Его взаимодействие с MAX и ДНК происходит через большие границы раздела белок-белок и белок-ДНК без глубоких полостей, пригодных для введения лекарств. Кроме того, MYC по своей природе неупорядочен (нет стабильной трехмерной структуры), пока не связывается с MAX, что затрудняет разработку лекарств на основе структуры. Таким образом, непрямые подходы, нацеленные на транскрипцию MYC (ингибиторы BET), трансляцию или стабильность белка, являются более приемлемыми.
Как STAT3 стимулирует уклонение от иммунитета в опухолях?
Конститутивная активация STAT3 опухоли транскрибирует иммуносупрессивные факторы: IL-10 и TGF-β, подавляющие функцию цитотоксических Т-клеток и NK-клеток; PD-L1 взаимодействует с PD-1 на Т-клетках, вызывая анергию; VEGFA создает иммуносупрессивную сосудистую сеть с низким трафиком Т-клеток; и IDO1, истощающий триптофан, необходимый для пролиферации Т-клеток. STAT3 одновременно защищает опухолевые клетки от уничтожения и подавляет способность иммунной системы осуществлять уничтожение.
Как MYC изменяет транскрипцию, биогенез рибосом, метаболизм и контроль клеточного цикла – и почему зависимости MYC и терапевтические стратегии варьируются в зависимости от контекста.
Как протоонкогены становятся онкогенами посредством точечных мутаций, амплификации и транслокации — и как современные таргетные методы лечения используют зависимость от онкогенов.
Как белки семейства BCL2 контролируют решение митохондриального апоптоза, как раковые клетки используют сверхэкспрессию BCL2/MCL1 для выживания и как венетоклакс использует зависимость от BCL2.
Понять сенсибилизирующие мутации EGFR при НМРЛ, как интерпретируется молекулярное тестирование и чем отличаются T790M, C797S, амплификация MET и другие механизмы устойчивости.
Регуляторы апоптоза
Апоптоз — запрограммированная гибель клеток — представляет собой окончательный механизм подавления опухоли, уничтожающий клетки с необратимыми повреждениями.…
Гены регуляции клеточного цикла
Деление клеток регулируется биохимическим осциллятором, построенным из циклин-зависимых киназ (CDK) и их циклиновой регуляции.…
Сигнальный путь EGFR-KRAS-BRAF-MEK-ERK при раке
Сигнальный путь EGFR преобразует внеклеточное связывание EGF во внутриклеточные сигналы пролиферации и выживания посредством…
Сигнальный путь RAS/MAPK
Каскад RAS/RAF/MEK/ERK (MAPK) является одним из наиболее древних и консервативных пролиферативных сигнальных путей у эукарио.…
Опухолевой ангиогенез
По мере увеличения солидных опухолей ограничения диффузии создают области гипоксии и питательного стресса. Многие опухоли реагируют увеличением…
Гены реакции на повреждение ДНК
Каждая человеческая клетка подвергается приблизительно 70 000 событиям повреждения ДНК в день, начиная от окисления оснований и репликации и заканчивая репликацией.…