По мере увеличения солидных опухолей ограничения диффузии создают области гипоксии и питательного стресса. Многие опухоли реагируют усилением проангиогенных сигналов, рекрутированием и ремоделированием кровеносных сосудов или поглощением существующей сосудистой сети. «Ангиогенный переключатель» описывает сдвиг в сторону активности, способствующей укреплению сосудов, но биология сосудов варьируется в зависимости от типа опухоли. Лекарства, направленные на VEGF и VEGFR, включаются в избранные маркированные схемы лечения, а не представляют собой один универсальный стандарт лечения рака.
Опухолевая гипоксия – неизбежная, поскольку быстро делящиеся клетки перерастают запас кислорода – стабилизирует HIF-1α путем ингибирования ферментов PHD, которые в норме помечают его для VHL-опосредованной протеасомной деградации. Стабилизированный HIF-1α управляет транскрипцией VEGFA с его HRE-содержащего промотора. Секретируемый VEGFA165 связывает VEGFR2 на соседних эндотелиальных клетках, активируя каскады PLCγ/PKC (эндотелиальная пролиферация), PI3K/AKT (выживание) и SRC/FAK (проницаемость и миграция). Вместе они способствуют спецификации верхушечных клеток, пролиферации стволовых клеток и формированию просвета, создавая новые сосудистые каналы, которые уменьшают гипоксию и поставляют питательные вещества для дальнейшего роста опухоли.
Опухолевая гипоксия – неизбежная, поскольку быстро делящиеся клетки перерастают запас кислорода – стабилизирует HIF-1α путем ингибирования ферментов PHD, которые в норме помечают его для VHL-опосредованной протеасомной деградации. Стабилизированный HIF-1α управляет транскрипцией VEGFA с его HRE-содержащего промотора. Секретируемый VEGFA165 связывает VEGFR2 на соседних эндотелиальных клетках, активируя каскады PLCγ/PKC (эндотелиальная пролиферация), PI3K/AKT (выживание) и SRC/FAK (проницаемость и миграция). Вместе они способствуют спецификации верхушечных клеток, пролиферации стволовых клеток и формированию просвета, создавая новые сосудистые каналы, которые уменьшают гипоксию и поставляют питательные вещества для дальнейшего роста опухоли.
Быстро делящиеся опухолевые клетки создают гипоксические карманы (<1% O2). Гипоксия ингибирует ферменты PHD (которые требуют O2 для катализа), предотвращая гидроксилирование Pro402/564 HIF-1α. Без гидроксилирования VHL не может убиквитинировать HIF-1α — он стабилизируется, накапливается и перемещается в ядро.
Ядерный HIF-1α гетеродимеризуется с HIF-1β (ARNT) и привлекает коактиваторы p300/CBP для связывания HRE (RCGTG) в промоторе VEGFA. Транскрипция VEGFA увеличивается в 50 раз менее чем за 30 минут гипоксии. Дополнительная индукция VEGFA происходит в результате онкогенной потери RAS, SRC и p53.
Секретируемый VEGFA165 связывает внеклеточные домены VEGFR2 (KDR), индуцируя гомодимеризацию рецептора и аутофосфорилирование по Tyr1054/1059 (петля активации) и Tyr1175 (стыковка PLCγ/Shb). VEGFR1 (FLT1) действует в первую очередь как приманка для точной настройки биодоступности VEGFA.
Высокие градиенты VEGFA преимущественно активируют передачу сигналов DLL4/Notch в ведущих эндотелиальных «кончиковых клетках», которые расширяют филоподии, направляемые градиентами VEGFA. DLL4-Notch в кончиковых клетках подавляет экспрессию VEGFR2 в соседних «клетках стебля», обеспечивая соблюдение иерархии кончик/стебель для обеспечения направленного и контролируемого прорастания сосудов.
VEGFR2-опосредованная активация SRC ослабляет адгезионные соединения VE-кадгерин (сосудистая проницаемость), обеспечивая миграцию эндотелиальных клеток. Клетки стебля размножаются, расширяя росток за верхушку. Формирование просвета происходит за счет механизмов полости клеток или тяжей. PDGFB, секретируемый эндотелиальными клетками, привлекает перициты для стабилизации сосудов.
Потеря биаллельной VHL при светлоклеточной почечно-клеточной карциноме предотвращает нормальную кислородзависимую деградацию субъединиц HIF-α, поддерживая гипоксически-подобную программу транскрипции при нормоксии. HIF-2α особенно важен при этом заболевании. Возникающая в результате сосудистая зависимость помогает объяснить активность стратегий, направленных на HIF-2α, VEGF и VEGFR, но ответ не является однородным и зависит от режима лечения и условий заболевания.
Ангиогенез является почти универсальным условием роста солидной опухоли за пределами микрометастазирования. Сосудистая сеть опухоли структурно аберрантна — извилистая, неплотная, плохо перфузируемая — создавая гипоксию, которая стимулирует дальнейшее производство VEGF (положительная обратная связь). Схемы, содержащие бевацизумаб, улучшают общую выживаемость при колоректальном раке (бевацизумаб + FOLFOX/FOLFIRI) и выживаемость без прогрессирования при раке яичников, НМРЛ и раке шейки матки.
Бевацизумаб (моноклональное антитело против VEGFA) нормализует сосудистую сеть опухоли, улучшая доставку лекарств и уменьшая отеки (особенно при ГБМ). ИТК VEGFR (сунитиниб, пазопаниб, акситиниб, кабозантиниб) нацелены на внутриклеточную передачу сигналов VEGFR и одобрены для лечения ПКР, ГЦК и рака щитовидной железы. Белзутифан (ингибитор HIF-2α) одобрен для лечения опухолей, связанных с заболеванием VHL. Механизмы резистентности включают FGF2, PDGF, ангиопоэтин-2 как VEGF-независимые ангиогенные сигналы.
Что такое ангиогенный переключатель?
Ангиогенное переключение — это переход от аваскулярного состояния опухоли к васкуляризированному, определяемый дисбалансом между проангиогенными (VEGFA, FGF2, ангиопоэтины) и антиангиогенными (тромбоспондин-1, эндостатин, ангиостатин) сигналами, склоняющимся в пользу неоваскуляризации. Обычно это происходит при размерах опухоли 1–2 мм и знаменует собой ключевой переход в прогрессировании опухоли к метастатической способности.
Почему терапия против VEGF со временем терпит неудачу?
Устойчивость к терапии анти-VEGF возникает за счет нескольких механизмов: активация альтернативных ангиогенных факторов (FGF2, PDGF, ангиопоэтин-1/2, EGF), которые управляют ангиогенезом независимо от VEGFA; коопция сосудов (опухоли растут вдоль уже существующих сосудов без неоангиогенеза); увеличение покрытия перицитами, что делает сосуды менее зависимыми от VEGFA; и отбор популяций толерантных к гипоксии опухолевых клеток.
Как опухолевая гипоксия стабилизирует HIF-1α для управления транскрипцией VEGFA, как VEGFA активирует сигнальный каскад VEGFR2 для прорастания сосудов и как бевацизумаб и ИТК VEGFR блокируют этот ангиогенный путь.
Поймите, как гены-супрессоры опухолей, включая TP53, BRCA1, PTEN и RB1, действуют как тормоза генома, и что происходит, когда они теряются при раке.
Полное руководство по сигнальной оси PI3K/AKT/mTOR — наиболее часто изменяемому пути при раке человека — включая мутации PIK3CA, потерю PTEN и одобренные ингибиторы.
Как mTOR объединяет сигналы роста, питательных веществ и энергии для стимулирования синтеза белка и подавления аутофагии, как работают ингибиторы mTOR и почему парадоксальная обратная связь AKT ограничивает их эффективность.
Сигнальный путь PI3K/AKT/mTOR
Путь PI3K/AKT/mTOR объединяет сигналы фактора роста, питательных веществ и энергии для регуляции выживания, роста и метаболизма клеток.…
Регуляторы апоптоза
Апоптоз — запрограммированная гибель клеток — представляет собой окончательный механизм подавления опухоли, уничтожающий клетки с необратимыми повреждениями.…
Гены регуляции клеточного цикла
Деление клеток регулируется биохимическим осциллятором, построенным из циклин-зависимых киназ (CDK) и их циклиновой регуляции.…
Сигнальный путь EGFR-KRAS-BRAF-MEK-ERK при раке
Сигнальный путь EGFR преобразует внеклеточное связывание EGF во внутриклеточные сигналы пролиферации и выживания посредством…
Онкогены транскрипционных факторов
Факторы транскрипции представляют собой белки, которые связывают регуляторные последовательности ДНК и контролируют экспрессию генов-мишеней. Когда м…
Гены реакции на повреждение ДНК
Каждая человеческая клетка подвергается приблизительно 70 000 событиям повреждения ДНК в день, начиная от окисления оснований и репликации и заканчивая репликацией.…