Путь PI3K/AKT/mTOR при раке

Активация PI3K и генерация PIP3

Семейство PI3K включает три класса; при раке наибольшее значение имеют PI3K класса IA ​​— гетеродимеры каталитической субъединицы p110 (α, β или δ) и регуляторной субъединицы p85. PI3Kα (p110α, кодируемый PIK3CA) — изоформа, наиболее часто мутирующая при раке. При нормальной передаче сигналов активированные RTK рекрутируют PI3Kα к фосфотирозиновым мотивам через домены SH2 p85, снимая p85-опосредованное ингибирование p110α. Высвобожденный p110α катализирует фосфорилирование PIP2 в PIP3 во внутреннем листке плазматической мембраны.

PTEN представляет собой противодействующую липидфосфатазу, преобразующую PIP3 обратно в PIP2. Активация точки доступа PIK3CA может увеличить производство PIP3, тогда как полная потеря PTEN может уменьшить его удаление. Эффекты зависят от варианта, состояния аллеля, экспрессии белка и обратной связи; единичное обнаружение не должно автоматически описываться как необратимая конститутивная активация.

Активация AKT и более 100 ее субстратов

PIP3 рекрутирует AKT через свой гомологичный плекстрину домен. Фосфорилирование PDK1 по Thr308 и связанное с mTORC2 фосфорилирование по Ser473 способствуют активации, причем количественный эффект зависит от изоформы, субстрата и контекста. Фиксированный процент максимальной активности не может быть перенесен между анализами.

AKT фосфорилирует многие субстраты, участвующие в выживании, метаболизме и росте, включая TSC2, факторы семейства FOXO, GSK3 и BAD. Последующий результат зависит от типа клеток, времени и параллельных путей, а не от одной универсальной программы по борьбе с раком.

Комплексы mTOR и трансляционный контроль

mTOR образует два функционально различных комплекса: mTORC1 (с RAPTOR, mLST8, PRAS40, DEPTOR) управляет анаболическим биосинтезом, а mTORC2 (с RICTOR, mSin1, mLST8) активирует AKT и регулирует цитоскелет. mTORC1 интегрирует сигналы от факторов роста (через AKT-TSC2-RHEB), аминокислот (лизосомальный путь RAG GTPase-Ragulator) и клеточной энергии (оппозиция AMPK). Когда все условия соблюдены, mTORC1 фосфорилирует S6K1 (Thr389) и 4EBP1 в нескольких сайтах, освобождая eIF4E от ингибирования и запуская кэп-зависимую трансляцию мРНК, способствующих росту.

S6K-зависимая обратная связь может снижать вышестоящую передачу сигналов от субстрата инсулинового рецептора. Ингибирование mTORC1 может уменьшить эту обратную связь и увеличить выбранные показания восходящего канала или AKT в некоторых моделях. Это один из нескольких механизмов резистентности, и он не доказывает, что более широкое двойное ингибирование будет более эффективным или переносимым.

Ингибиторы и выбор биомаркеров

Агенты, направленные на PI3K, AKT и mTOR, ингибируют различные узлы и изучались в различных популяциях с определенными биомаркерами. SOLAR-1 и CAPItello-291 являются знаковыми примерами, но их определения приемлемости, эндокринные партнеры и конечные точки не следует сводить в одно заявление по всему пути. Современные показания и требования к сопутствующим тестам следует сверять с действующими этикетками.

Ключевые выводы

• ·PIK3CA создает PIP3, а PTEN удаляет его; События активации и потери функции изменяют противоположные стороны этого баланса липидных сигналов.
• ·Фосфорилирование, связанное с PDK1 и mTORC2, способствует активации AKT, которая затем изменяет широкую контекстно-зависимую сеть субстратов.
• ·Ослабление обратной связи S6K-IRS является одним из возможных последствий ингибирования mTORC1, а не единственным объяснением ограниченного ответа.
• ·В исследованиях ингибиторов PI3K и AKT, стратифицированных по биомаркерам, используются разные списки изменений и контексты заболевания; одно определение не может быть заменено другим.
• ·Этот путь пересекается с передачей сигналов рецепторов и RAS при многих видах рака, но распространенность и зависимость изменений варьируются в зависимости от типа опухоли.