Передача сигналов mTOR и терапия рака

mTORC1 против mTORC2: разные входы, разные выходы

mTOR образует два структурно и функционально различных комплекса. mTORC1, определяемый его субъединицей RAPTOR, представляет собой рапамицин-чувствительный комплекс, который объединяет сигналы фактора роста (AKT-опосредованная активация RHEB), аминокислот (лизосомальный путь RAG GTPase-Ragulator), энергии (оппозиция AMPK) и кислорода (REDD1-опосредованная активация TSC при гипоксии). Выход mTORC1 управляет синтезом белка (S6K1 → биогенез рибосом, 4EBP1 → cap-зависимая трансляция), синтезом липидов (активация SREBP1) и подавлением аутофагии (фосфорилирование ULK1 Ser757).

mTORC2, определяемый его субъединицей RICTOR, относительно нечувствителен к острому воздействию рапамицина, хотя пролонгированные эффекты варьируются в зависимости от типа клеток. Он фосфорилирует AKT по Ser473 и регулирует передачу сигналов семейства PKC и SGK. Блокирование обоих комплексов меняет обратную связь и целевой охват, но более широкое биохимическое ингибирование не приводит автоматически к большей клинической эффективности или переносимости.

Парадоксальная проблема активации AKT

Критическим фармакологическим ограничением селективных ингибиторов mTORC1 (рапамицин, эверолимус, темсиролимус) является парадоксальная активация АКТ за счет подавления обратной связи IRS-1. Активированный mTORC1 S6K1 обычно фосфорилирует IRS-1 по ингибирующим остаткам серина (Ser302, Ser636/639), уменьшая привлечение PI3K к рецептору инсулина/IGF-1. Когда mTORC1 ингибируется рапамицином/эверолимусом, эта отрицательная обратная связь высвобождается, обеспечивая более сильное фосфорилирование PI3K → PDK1 → AKT Thr308.

Таким образом, ингибирование mTORC1 может увеличить выбранные показатели фосфорилирования выше или AKT в некоторых контекстах. Двойные ингибиторы PI3K/mTOR и mTOR-киназы были разработаны частично для изменения этой обратной связи, но более широкий целевой охват также может повысить токсичность. Наличие обратной связи в модели не является доказательством того, что двойной ингибитор улучшит клинические результаты.

Ингибиторы mTOR и данные, специфичные для заболевания

Эверолимус и темсиролимус изучались и маркировались в конкретных онкологических и неонкологических условиях, при этом схемы лечения, предшествующая терапия и требования к заболеванию не могут быть суммированы с помощью одного только целевого названия. Знаковые испытания, такие как BOLERO-2, показывают, как доказательства были установлены в определенной группе населения, в то время как текущая информация о назначениях остается источником для современного использования.

Аллостерические рапалоги не полностью подавляют некоторые выходы mTORC1 и, как правило, не ингибируют резко mTORC2. АТФ-конкурентная mTOR-киназа и двойные соединения PI3K/mTOR меняют целевой охват и обратную связь, но развитие также сдерживается токсичностью и ограниченными терапевтическими окнами. Механистическая полнота — это не то же самое, что клиническое превосходство.

Ключевые выводы

• ·mTORC1 (комплекс RAPTOR) объединяет сигналы фактора роста, аминокислот, энергии и кислорода для управления кэп-зависимой трансляцией (через 4EBP1 и S6K1), синтезом липидов и подавлением аутофагии, что делает его центральным анаболическим центром при раке.
• ·mTORC2 (комплекс RICTOR) фосфорилирует AKT Ser473 для полной активации и PKCα для цитоскелетной регуляции и нечувствителен к рапамицину в острые моменты времени – ключевое ограничение аллостерических ингибиторов mTOR.
• ·Ослабление обратной связи S6K-IRS может увеличить передачу сигналов в восходящем направлении в некоторых настройках, но это один из нескольких механизмов, которые могут ограничивать активность рапалога.
• ·Доказательства применения эверолимуса и темсиролимуса зависят от заболевания, схемы лечения и этикетки; страница маршрута не должна заменять текущую информацию о назначении.
• ·Потеря TSC1/TSC2 может усилить передачу сигналов RHEB-mTORC1, в то время как клинический фенотип и доказательства лечения по-прежнему зависят от конкретного заболевания и контекста.