mTORC1 против mTORC2: два комплекса, разные задачи

Различные субъединицы определяют каждый комплекс

Оба комплекса содержат киназу mTOR, mLST8 и другие общие субъединицы, но определяющий партнер отличается: mTORC1 содержит RAPTOR, тогда как mTORC2 содержит RICTOR и mSIN1. Эти каркасы определяют, каких субстратов может достичь каждый комплекс.

RICTOR амплифицируется в меньшинстве опухолей и изучается как способ повышения активности mTORC2, тогда как большинство изменений пути действуют выше и питаются главным образом mTORC1.

Что активирует mTORC1

mTORC1 находится в месте соединения сигналов. Ввод фактора роста поступает через PI3K-AKT, который отключает комплекс TSC1-TSC2, чтобы небольшая ГТФаза RHEB могла активировать mTORC1. Доступность аминокислот определяется отдельно через Rag GTPases в лизосоме.

Только когда присутствуют сигналы как фактора роста, так и питательных веществ, mTORC1 полностью включается. Затем он способствует синтезу белка (через S6K1 и 4E-BP1), синтезу липидов и выработке нуклеотидов, а также подавляет аутофагию.

Что делает mTORC2

mTORC2 активируется более непосредственно за счет ассоциации с рибосомами и продуктами PI3K. Его самая известная функция — фосфорилирование АКТ по ​​серину 473, который необходим для полной активности АКТ, наряду с сайтом PDK1.

mTORC2 также регулирует киназы семейства SGK1 и PKC, влияя на выживаемость клеток, метаболизм и актиновый цитоскелет. Поскольку mTORC2 находится после PI3K, но выше AKT, он находится внутри сети обратной связи, а не в простой конечной точке.

Почему рапамицин – это еще не вся история

Рапамицин и его аналоги (эверолимус, темсиролимус) связывают FKBP12 и лишь частично ингибируют субстраты mTORC1 и не блокируют резко mTORC2. Эверолимус одобрен при гормонально-рецептор-положительном раке молочной железы, распространенном раке почки, нейроэндокринных опухолях и поражениях, связанных с КТС.

Неполное ингибирование mTORC1 и ослабление петли отрицательной обратной связи могут парадоксальным образом повышать вышестоящую передачу сигналов PI3K-AKT, что является одной из причин, по которой были разработаны АТФ-конкурентные ингибиторы киназы mTOR, которые воздействуют на оба комплекса.

Примечания по интерпретации

Отчет может отмечать изменения в самом MTOR, в TSC1/TSC2 или в RICTOR. Они действуют в разных точках и не эквивалентны, а активирующие мутации MTOR встречаются редко по сравнению с поражениями, расположенными выше.

Активность пути mTOR обычно не измеряется в качестве прогностического биомаркера, а изменения пути описывают зависимость, а не инструкцию по лечению.

Ключевые выводы

• ·mTORC1 (RAPTOR) стимулирует анаболический рост за счет сигналов питательных веществ и факторов роста.
• ·mTORC2 (RICTOR) завершает активацию AKT и формирует передачу сигналов выживания.
• ·Аналоги рапамицина в основном ингибируют mTORC1 и могут вызывать обратную связь.
• ·Модификации MTOR, TSC1/2 и RICTOR не являются взаимозаменяемыми.