Как работают ингибиторы mTOR: Рапалоги и проблема обратной связи

Что контролирует mTORC1

mTORC1 интегрирует передачу сигналов фактора роста (через PI3K-AKT), состояние питательных веществ и энергии, а также стресс. В активном состоянии он способствует синтезу белков и липидов и блокирует аутофагию, в основном за счет фосфорилирования киназы S6 и 4E-BP1. Комплекс TSC1-TSC2 является основным тормозом mTORC1; потеря любого из них освобождает его.

mTORC2, отдельный комплекс, фосфорилирует и помогает полностью активировать АКТ.

Как рапалоги подавляют это

Рапалоги связывают белок FKBP12, а затем комплекс связывает mTOR с сайтом за пределами активного центра киназы, аллостерически подавляя mTORC1. Это сильно ингибирует фосфорилирование киназы S6, но 4E-BP1 лишь слабо и временно, поэтому кэп-зависимая трансляция не отключается полностью.

На mTORC2 в значительной степени не влияет кратковременное воздействие рапалога. Таким образом, рапалог блокирует часть mTORC1 и оставляет mTORC2 нетронутым.

Цикл обратной связи

Активный mTORC1 обычно подавляет обратную передачу сигнала до PI3K через киназу S6. Когда рапалог снимает это подавление, активность PI3K-AKT восстанавливается, и, пока mTORC2 все еще работает, AKT может быть более активным, чем раньше.

Эта реактивация по принципу обратной связи снижает эффективность монотерапии рапалогом и является причиной их комбинирования с эндокринной терапией или ингибиторами PI3K/AKT.

Где они используются

Эверолимус используется с экземестаном при распространенном раке молочной железы с положительным по рецепторам гормонов после прогрессирования на нестероидном ингибиторе ароматазы (БОЛЕРО-2), при распространенном почечно-клеточном раке, при нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы и легких, а также при опухолях, связанных с туберозным склерозирующим комплексом, где потеря TSC делает клетки mTOR-зависимыми. Темсиролимус применяется при почечно-клеточном раке.

Классовые эффекты включают язвы во рту (стоматит), неинфекционный пневмонит, гипергликемию и гиперлипидемию, а также иммуносупрессию.

Подробное дозирование и классовые эффекты

Эверолимус представляет собой пероральную таблетку, принимаемую один раз в день в дозе, которая варьируется в зависимости от показаний; Темсиролимус вводится еженедельно внутривенно с премедикацией антигистаминными препаратами. Оба являются субстратами CYP3A со значительным потенциалом лекарственного взаимодействия, и иногда измеряют уровень эверолимуса в крови, чтобы определить дозировку при его неонкологическом применении.

Классовые эффекты вытекают из биологии: стоматит часто является первой и наиболее серьезной проблемой, и его состояние уменьшается при использовании кортикостероидной жидкости для полоскания рта; неинфекционный пневмонит может появиться при визуализации до появления симптомов; гипергликемия и гиперлипидемия отражают метаболические эффекты; а иммуносупрессия повышает риск заражения. Заживление ран ухудшается, поэтому прием препарата приостанавливают перед операцией.

Ключевые выводы

• ·Рапалоги аллостерически и частично ингибируют mTORC1, сильно снижая передачу сигналов S6K, но не 4E-BP1.
• ·Ослабление обратной связи mTORC1 с PI3K реактивирует AKT, ограничивая эффективность одного агента.
• ·Они работают лучше всего там, где клетки являются mTOR-зависимыми (потеря TSC) или в сочетании с эндокринной терапией или терапией по оси PI3K.