TSC1 и TSC2: тормоз перед mTORC1

Как работает комплекс

TSC1 (гамартин) и TSC2 (туберин) образуют комплекс с третьей субъединицей TBC1D7. TSC2 действует как белок, активирующий ГТФазу для небольшой ГТФазы RHEB, удерживая RHEB в неактивном состоянии, связанном с GDP.

Активный, связанный с GTP RHEB необходим для включения mTORC1 в лизосоме. Поэтому, когда комплекс TSC работает, mTORC1 удерживается; когда он потерян, RHEB остается активным, а сигнализация mTORC1 имеет высокий уровень.

Интегрирование сигналов

Комплекс TSC представляет собой концентратор интеграции сигналов. Передача сигналов фактора роста через AKT и ERK фосфорилирует TSC2, чтобы ингибировать его, способствуя росту. Энергетический стресс активирует AMPK, который фосфорилирует TSC2, усиливая тормоз и отключая mTORC1.

Это позволяет одному комплексу согласовывать сигналы ускорения роста и стресса до того, как они достигнут mTORC1.

Комплекс туберозного склероза

Варианты потери функции зародышевой линии в TSC1 или TSC2 вызывают комплекс туберозного склероза, аутосомно-доминантное заболевание с доброкачественными опухолями в головном мозге, коже, сердце, легких и почках, а также эпилепсию и нейропсихиатрические проявления.

Ингибиторы mTOR (эверолимус, сиролимус) одобрены для лечения некоторых проявлений КТС, включая субэпендимальную гигантоклеточную астроцитому, ангиомиолипому почки и лимфангиолейомиоматоз, поскольку эти поражения напрямую обусловлены неограниченным mTORC1.

Потеря TSC при спорадическом раке

Соматические изменения TSC1 или TSC2 встречаются в меньшинстве случаев рака мочевого пузыря, опухолей почек, включая подгруппу с высокой активностью mTORC1, и других видов рака. В отчетах о клинических случаях и небольших сериях описаны ответы на ингибиторы mTOR при опухолях, измененных TSC.

Доказательства наиболее убедительны в качестве биологического обоснования; Статус TSC не является широко подтвержденным прогностическим биомаркером для разных типов опухолей.

Примечания по интерпретации

Вариант TSC1 или TSC2 следует классифицировать на предмет патогенности и оценить, является ли он зародышевым или соматическим, поскольку обнаружение зародышевой линии имеет последствия для человека и семьи, которых нет при обнаружении соматической опухоли.

Потеря второго аллеля в опухоли имеет отношение к тому, действительно ли этот путь дерегулирован.

Ключевые выводы

• ·TSC1-TSC2 инактивирует RHEB и является основным тормозом mTORC1.
• ·AKT и ERK отпускают тормоз; AMPK усиливает его в условиях энергетического стресса.
• ·Потеря зародышевой линии TSC1/TSC2 вызывает туберозный склероз, при котором ингибиторы mTOR одобрены для лечения конкретных поражений.
• ·Потеря соматических TSC является биологическим обоснованием ингибирования mTOR, а не подтвержденным биомаркером панрака.