PTEN Функция гена
Гомолог фосфатазы и тензина
Обзор
PTEN является вторым наиболее часто мутирующим опухолевым супрессором после TP53, который теряется примерно в 30% случаев глиобластомы, рака эндометрия и простаты. Поскольку фосфатаза PIP3 противостоит PI3K, потеря PTEN создает конститутивную передачу сигналов AKT/mTOR, эквивалентную гиперактивации PI3K, но без мишени мутантного фермента, поддающегося лекарственному воздействию. Мутации PTEN зародышевой линии вызывают синдром Каудена (~ 85% риска рака молочной железы в течение жизни, ~35% риска эндометрия). Ингибиторы AKT (капивасертиб, CAPItello-291) устраняют потерю PTEN более непосредственно, чем селективные к изоформам ингибиторы PI3K. Функция ядерного PTEN независимо поддерживает хромосомную стабильность посредством поддержки пути HR, что указывает на HRD-подобную уязвимость в PTEN-нулевых опухолях.
Молекулярный механизм
Краткое описание механизма
PTEN является вторым наиболее часто мутирующим опухолевым супрессором после TP53, который теряется примерно в 30% случаев глиобластомы, рака эндометрия и простаты. Поскольку фосфатаза PIP3 напрямую противодействует активности PI3K, потеря PTEN функционально эквивалентна конститутивной активации PI3K, но без мутантного сайта фермента, поддающегося лекарственному воздействию, который обеспечивают мутации PIK3CA. Ядерный PTEN независимо поддерживает хромосомную стабильность за счет удержания RAD51 в DSB и регуляции комплекса APC, обеспечивая второй уровень подавления опухоли, механически отличный от его функции цитоплазматической липидфосфатазы.
Пошаговый механизм
PI3K (активируемый RTK или RAS) фосфорилирует PIP2→PIP3 в положении D3 инозитолового кольца, генерируя второй мессенджер PIP3 во внутреннем листке плазматической мембраны.
PTEN дефосфорилирует PIP3→PIP2 через свой фосфатазный домен, снижая концентрацию PIP3 на мембране и напрямую противодействуя активности PI3K в реальном времени.
Ядерный PTEN (импортированный посредством моноубиквитинирования с помощью NEDD4-1) способствует удержанию RAD51 в DSB, способствуя точности HR и хромосомной стабильности независимо от функции липидфосфатазы.
Регуляторы восходящего потока
Лигаза Е3, которая убиквитинирует PTEN для ядерного импорта и (при высокой экспрессии) деградации
Связывать и ингибировать активность липид-фосфатазы PTEN; рекуррентно мутировал в меланому
Пара убиквитинлигаза/DUB, регулирующая стабильность PTEN
Нисходящие цели
Снижает рекрутирование и активацию мембраны АКТ.
Ослабляет синтез белка, выживаемость и метаболизм.
Способствует лояльности персонала; хромосомная стабильность
Ключевые посттрансляционные модификации
Автоингибированная закрытая конформация; уменьшенная мембранная ассоциация
Ядерный импорт; стабилизация кадрового делопроизводства в ОРС
Блокирует доступ к активному сайту; снижает активность липидфосфатазы
Механизм заболевания
PTEN является вторым наиболее часто мутирующим опухолевым супрессором после TP53. Соматическая потеря происходит примерно в 30% случаев глиобластом, рака простаты и рака эндометрия. Зародышевые мутации вызывают синдром Каудена (множественные гамартомы, высокий риск рака молочной железы/щитовидной железы/эндометрия). Потеря PTEN создает зависимость от пути PI3K/AKT, что оправдывает изучение ингибиторов пути. Терапевтические проблемы, специфичные для опухолей с дефицитом PTEN: (1) потеря PTEN устраняет тормоз, а не активирует фермент, поддающийся лекарственному воздействию; Ингибиторы PI3Kα снижают эффективность монотерапии при опухолях с нулевым PTEN по сравнению с мутантными опухолями PIK3CA, поскольку PIP3 может генерироваться несколькими изоформами p110. (2) капивасертиб направлен на активацию последующих путей; в популяции с измененным биомаркером CAPItello-291 медиана ВБП составила 7,3 месяца в группе капивасертиба в сочетании с фулвестрантом по сравнению с 3,1 месяца в группе плацебо в сочетании с фулвестрантом. (3) Ингибиторы mTOR проявляют умеренную активность при раке с потерей PTEN, но ограничены реактивацией AKT по обратной связи. (4) Потеря ядерного PTEN связана с геномной нестабильностью и изучается как возможный маркер уязвимости к репарации ДНК.
Ссылки на базу данных
Ключевые пути
- ·Сигнализация PI3K-AKT-mTOR
- ·Регуляция PTEN пути PI3K
- ·Гомологичная рекомбинация (ядерный PTEN)
- ·Апоптоз
Ассоциации заболеваний
- ·Синдром Каудена
- ·Глиобластома
- ·Рак простаты
- ·Рак эндометрия
- ·Трижды негативный рак молочной железы
Исследовательская деятельность
PTEN является активно изучаемым объектом: около 40+ Клинические исследования, в которых упоминается об этом, в настоящее время набирают набор на ClinicalTrials.gov. Испытательная деятельность отражает исследовательский интерес, а не доказанную пользу — дизайн, конечные точки и группы населения сильно различаются.
Отслеживание испытаний PTEN
Новые и измененные онкологические исследования, кратко изложенные простым языком каждый день.
Функциональные партнеры
Общие вопросы о PTEN
Что делает PTEN?
PTEN представляет собой липидфосфатазу, которая дефосфорилирует PIP3 обратно в PIP2, прямо противодействуя активности киназы PI3K и подавляя сигнальную ось PI3K/AKT/mTOR. Это позиционирует PTEN как основной тормоз наиболее часто активируемого онкогенного пути при раке человека.
При каких видах рака PTEN теряется?
PTEN утрачивается или мутирует примерно в 30% случаев глиобластом и рака простаты, а также часто при раке эндометрия, молочной железы и щитовидной железы. Мутации PTEN зародышевой линии вызывают синдром Каудена, предрасполагающий к раку молочной железы, щитовидной железы и эндометрия по механизму двух ударов.
Можно ли контролировать потерю PTEN с помощью лекарств?
Потеря PTEN приводит к конститутивной активации AKT, создавая избирательную зависимость от пути PI3K/mTOR. Ингибиторы PI3Kα (алпелисиб) и ингибиторы АКТ (капивасертиб) одобрены или проходят поздние испытания для лечения опухолей с потерей PTEN, хотя компенсаторная реактивация через рецепторные тирозинкиназы является распространенным механизмом резистентности.
Какова связь между PTEN и AKT?
PTEN и AKT находятся в прямой функциональной противоположности: PTEN удаляет PIP3, липидный второй мессенджер, который привлекает AKT к плазматической мембране для активации. Таким образом, потеря PTEN равна гиперактивации AKT, стимулируя активность mTORC1, которая контролирует синтез белка, метаболизм и выживаемость клеток.
Чем потеря PTEN отличается от мутации PIK3CA с точки зрения активации пути PI3K и возможности применения лекарств?
Как потеря PTEN, так и мутации, активирующие PIK3CA, приводят к усилению PIP3 и конститутивной передаче сигналов AKT/mTOR, но терапевтические последствия значительно различаются. Мутации PIK3CA создают гиперактивный фермент с измененным киназным доменом, который может избирательно ингибироваться алпелисибом (PI3Kα-селективный). Потеря PTEN полностью устраняет фосфатазу - все изоформы PI3K (p110α, p110β, p110δ) теперь способствуют бесконтрольному накоплению PIP3 без доминирующей мишени, поддающейся воздействию лекарств. Это означает, что селективные ингибиторы PI3Kα, такие как алпелисиб, имеют меньшую эффективность при опухолях с нулевым PTEN по сравнению с опухолями с мутацией PIK3CA; Ингибиторы пан-PI3K или AKT (капивасертиб) более подходят для лечения PTEN-дефицитного заболевания.
Что такое синдром Каудена и какой риск развития рака несет мутация зародышевой линии PTEN?
Синдром Каудена (синдром опухоли гамартомы PTEN) — аутосомно-доминантное заболевание, вызываемое мутациями PTEN зародышевой линии, характеризующееся множественными гамартомами (доброкачественными разрастаниями) и резко повышенным риском рака: ~85% риск рака молочной железы в течение жизни, ~35% риск рака эндометрия, ~35% риск рака щитовидной железы и повышенный риск колоректального рака и рака почек. Лицевые трихилеммы, папилломатоз полости рта и макроцефалия являются патогномоничными физическими проявлениями, требующими генетического тестирования. Рекомендации по наблюдению включают ежегодную маммографию с 25 лет, ежегодное УЗИ щитовидной железы и ежегодный забор эндометрия с 30–35 лет.
Почему на PTEN труднее воздействовать терапевтически, чем на мутации PIK3CA?
Фундаментальная проблема заключается в том, что PTEN является супрессором опухоли, потеря которого является проблемой: вы не можете ингибировать отсутствующий белок. Таким образом, терапевтический подход должен быть нацелен на последующие последствия потери PTEN, а не на сам PTEN. Стратегии включают: (1) ингибиторы АКТ (капивасертиб), нацеленные на последующую конститутивную активацию АКТ; (2) ингибиторы mTOR (эверолимус) для mTORC1-зависимого роста; (3) ингибиторы пан-PI3K, которые подавляют все изоформы p110, способствующие накоплению PIP3. Все эти подходы сталкиваются с проблемой обратной связи — ингибирование mTORC1 ослабляет отрицательную обратную связь IRS-1 и реактивирует PI3K, создавая компенсаторную активацию AKT, которая ограничивает эффективность.