ATM Функция гена
АТМ-серин/треонин киназа
Обзор
ATM представляет собой мастер-киназу, активируемую двухцепочечными разрывами ДНК, которая фосфорилирует сотни субстратов для координации реакции на повреждение ДНК, включая контрольные точки клеточного цикла и репарацию ДНК.
Молекулярный механизм
Краткое описание механизма
Двухцепочечные разрывы ДНК активируют АТМ посредством аутофосфорилирования, опосредованного комплексом MRN по Ser1981, высвобождая димеры АТМ в активные мономеры, которые фосфорилируют >700 субстратов для координации репарации, контрольных точек и апоптоза.
Пошаговый механизм
DSB обнаруживаются в течение нескольких секунд с помощью комплекса MRN (нуклеаза MRE11, АТФаза RAD50, адаптер NBS1). MRN рекрутирует ATM и стимулирует его киназную активность посредством прямого взаимодействия с мотивом связывания ATM NBS1.
ATM подвергается межмолекулярному аутофосфорилированию по Ser1981 (и Ser367, Ser1893), разрушая контакты гомодимера и высвобождая активные мономеры ATM, которые распространяются вдоль хроматина, фланкирующего разрыв.
ATM фосфорилирует гистон H2AX по Ser139 (γH2AX) в течение нескольких секунд по мегабазным доменам, фланкирующим разрыв. γH2AX служит стыковочной платформой для MDC1, которая усиливает набор ATM в цикле положительной обратной связи.
ATM фосфорилирует BRCA1 по Ser1387/Ser1423, способствуя рекрутированию BRCA1 в DSB и координации репарации гомологичной рекомбинации в фазе S/G2.
Если повреждение является непоправимым, устойчивая передача сигнала ATM/CHK2 и активация р53 способствуют апоптозу или старению, а не позволяют поврежденной клетке повторно войти в клеточный цикл.
Регуляторы восходящего потока
Непосредственно привлекает ATM к DSB и стимулирует его киназную активность.
Активация АТМ в ответ на осмотический стресс и репликационный стресс без DSB.
Ацетилирует ATM Lys3016, необходимый для полной активации киназы в DSB.
Нисходящие цели
Каркас усиления DSB
Киназный каскад контрольных точек → G1/S, интра-S, арест G2/M
Инициирование восстановления HR
Стабилизация р53 → арест или апоптоз
Ключевые посттрансляционные модификации
Разрушение димеров; мономеризация; активация киназы
Требуется для активации; TIP60 активируется H4K16ac на DSB
Регулирует стабильность и амплитуду активности белка ATM
Механизм заболевания
Биаллельные патогенные варианты АТМ зародышевой линии вызывают атаксию-телеангиэктазию, которая включает в себя неврологические, иммунные и радиочувствительные фенотипы и повышенный риск развития рака. Гетерозиготные зародышевые и соматические опухолевые изменения поднимают разные вопросы. Потеря ATM влияет на передачу сигналов контрольных точек и изучается с помощью стратегий ATR, PARP и повреждения ДНК, но клиническая чувствительность неоднородна, и статус ATM не следует рассматривать как эквивалент дефицита BRCA1/2.
Ссылки на базу данных
Ключевые пути
- ·Реакция на повреждение ДНК
- ·Сигнальный путь АТМ
- ·Контрольная точка клеточного цикла
- ·Гомологичная рекомбинация
Ассоциации заболеваний
- ·Атаксия-телеангиэктазия
- ·Предрасположенность к раку молочной железы
- ·Хронический лимфоцитарный лейкоз
Исследовательская деятельность
ATM является активно изучаемым объектом: около 75+ Клинические исследования, в которых упоминается об этом, в настоящее время набирают набор на ClinicalTrials.gov. Испытательная деятельность отражает исследовательский интерес, а не доказанную пользу — дизайн, конечные точки и группы населения сильно различаются.
Отслеживание испытаний банкоматов
Новые и измененные онкологические исследования, кратко изложенные простым языком каждый день.
Функциональные партнеры
Общие вопросы о ATM
Что делает банкомат?
ATM представляет собой мастер-серин/треониновую киназу, активируемую двухцепочечными разрывами ДНК через комплекс MRN (MRE11-RAD50-NBS1). Будучи активным, он фосфорилирует сотни субстратов, включая H2AX, CHK2, BRCA1 и p53, одновременно активируя пути восстановления ДНК и устанавливая контрольные точки клеточного цикла.
Какое заболевание вызвано мутациями ATM?
Зародышевые мутации ATM вызывают атаксию-телеангиэктазию (АТ), редкий аутосомно-рецессивный синдром, характеризующийся прогрессирующей мозжечковой атаксией, глазо-кожными телеангиэктазиями, иммунодефицитом, радиационной гиперчувствительностью и резко повышенным риском рака, особенно лимфом и лейкемий.
Какова роль банкоматов в развитии рака?
Соматические мутации ATM встречаются примерно в 15% случаев хронических лимфоцитарных лейкозов, мантийноклеточной лимфомы и рака предстательной железы. Потеря АТМ ухудшает реакцию на повреждение ДНК, позволяя клеткам накапливать мутации, а также повышает чувствительность опухолей к повреждающей ДНК химиотерапии и ингибиторам PARP.
Как банкомат активирует p53?
АТМ фосфорилирует р53 по серину-15, нарушая его взаимодействие с MDM2 и предотвращая опосредованную убиквитином деградацию. АТМ также фосфорилирует CHK2, что усиливает стабилизацию р53 посредством фосфорилирования серина-20. Это киназное реле обеспечивает быструю и надежную активацию р53 в течение нескольких минут после повреждения ДНК.