MDM2 Функция гена
Протоонкоген MDM2
Обзор
MDM2 является первичным негативным регулятором р53, действующим как убиквитинлигаза Е3, которая нацеливает р53 на протеасомную деградацию. Амплификация MDM2 представляет собой механизм инактивации пути р53 в опухолях TP53 дикого типа.
Молекулярный механизм
Краткое описание механизма
MDM2 представляет собой основную убиквитинлигазу Е3 для р53. Он связывает домен трансактивации p53, блокирует транскрипцию и полиубиквитинирует остатки Lys p53 для протеасомной деградации. MDM2 сам по себе является мишенью транскрипции p53, образуя петлю отрицательной обратной связи.
Пошаговый механизм
В нестрессовых условиях домен RING MDM2 связывает N-концевой домен трансактивации p53 в «гидрофобной щели» Phe19, Trp23, Leu26, маскируя домен трансактивации и блокируя взаимодействие коактиватора (p300/CBP).
MDM2 одновременно действует как убиквитинлигаза E3, полиубиквитинируя p53 по C-концевым остаткам лизина (Lys370, Lys372, Lys373, Lys381, Lys382, Lys386), нацеливая p53 для CRM1-опосредованного ядерного экспорта и протеасомной деградации 26S.
MDM4 (MDMX) — структурно родственный белок, лишенный активности лигазы E3 — напрямую ингибирует транскрипционную активность p53 и образует гетеродимеры с MDM2, усиливая MDM2-опосредованную деградацию p53.
Ингибиторы MDM2 (идасанутлин, миладеметан) занимают гидрофобный участок связывания p53 на MDM2, имитируя структуру p53 и блокируя взаимодействие MDM2-p53, стабилизируя p53 в опухолях дикого типа TP53.
Регуляторы восходящего потока
p53 транскрипционно активирует промотор MDM2, создавая петлю отрицательной обратной связи p53-MDM2.
Фосфорилирует MDM2 Ser166/Ser186, способствуя ядерной локализации и усиливая деградацию p53.
Секвестрирует MDM2 в ядрышке посредством связывания NoLS, предотвращая убиквитинирование р53.
Нисходящие цели
Протеосомная деградация р53; подавление пути p53
MDM2 связывает и убиквитинирует pRb, способствуя его деградации p53-независимым способом.
MDM2 нацелен на дополнительные субстраты, имеющие отношение к репарации ДНК и эпителиальному фенотипу.
Ключевые посттрансляционные модификации
Ядерное проникновение; усиленная деградация р53; сигнал выживания
Нарушает функцию MDM2; позволяет стабилизировать р53 после повреждения ДНК
Саморазрушение MDM2; точная настройка уровней MDM2
Механизм заболевания
Амплификация MDM2 является доминирующим механизмом инактивации пути p53 в опухолях, которые сохраняют TP53 дикого типа - наиболее заметно в хорошо дифференцированных и дедифференцированных липосаркомах (коамплификация ~90% MDM2/CDK4). Избыток MDM2 конститутивно разрушает p53 дикого типа, фенокопируя мутацию TP53. Ингибиторы MDM2 (навтемадлин, миладеметан) демонстрируют монотерапевтический ответ при усиленном MDM2 ОМЛ и липосаркоме с TP53 дикого типа.
Ссылки на базу данных
Ключевые пути
- ·Сигнальный путь р53
- ·Убиквитин-опосредованный протеолиз
- ·Регуляция апоптоза
Ассоциации заболеваний
- ·Саркома мягких тканей
- ·Остеосаркома
- ·Острый миелоидный лейкоз
Исследовательская деятельность
MDM2 является активно изучаемым объектом: около 10+ Клинические исследования, в которых упоминается об этом, в настоящее время набирают набор на ClinicalTrials.gov. Испытательная деятельность отражает исследовательский интерес, а не доказанную пользу — дизайн, конечные точки и группы населения сильно различаются.
Отслеживание испытаний MDM2
Новые и измененные онкологические исследования, кратко изложенные простым языком каждый день.
Функциональные партнеры
Общие вопросы о MDM2
Что делает MDM2?
MDM2 представляет собой убиквитинлигазу Е3, которая полиубиквитинирует р53, нацеливая его на протеасомную деградацию, а также непосредственно ингибирует домен активации транскрипции р53. Вместе эти механизмы образуют основную петлю отрицательной обратной связи p53: p53 активирует MDM2, который затем разрушает p53.
Как амплификация MDM2 вызывает рак без мутации TP53?
Амплификация MDM2 приводит к избытку белка MDM2, который конститутивно разрушает p53 дикого типа, функционально инактивируя путь p53 без необходимости мутации TP53. Таким образом, опухоли, амплифицированные MDM2, особенно липосаркомы, сохраняют TP53 дикого типа и являются рациональными мишенями для ингибиторов MDM2.
Существуют ли лекарства, нацеленные на MDM2?
Ингибиторы MDM2 (идасанутлин, миладеметан, навтемадлин) занимают р53-связывающий карман MDM2, блокируя белок-белковое взаимодействие и стабилизируя р53. Клинические испытания продолжаются при амплифицированной MDM2 липосаркоме и ОМЛ, где наблюдался ответ у пациентов с диким типом TP53.