Биомаркеры пути PI3K: PIK3CA, PTEN, AKT1 и другие.
Путь PI3K-AKT-mTOR изменен в значительной части случаев рака у человека, и некоторые из его компонентов в настоящее время используются в качестве биомаркеров выбора лечения. Но мутация PIK3CA, потеря PTEN и изменение AKT1 измеряются по-разному, происходят в разных контекстах и не несут одного и того же значения.
Быстрый ответ
Путь PI3K-AKT-mTOR изменен в значительной части случаев рака у человека, и некоторые из его компонентов в настоящее время используются в качестве биомаркеров выбора лечения. Но мутация PIK3CA, потеря PTEN и изменение AKT1 измеряются по-разному, происходят в разных контекстах и не несут одного и того же значения.
Один путь, несколько точек входа
PI3K продуцирует липид PIP3, который привлекает AKT к мембране для активации; PTEN удаляет PIP3 и выступает против всего процесса. Нижестоящие AKT и mTORC1 управляют ростом, метаболизмом и выживанием.
Поскольку этот путь может быть включен на рецепторе, на PI3K, путем потери PTEN или на AKT, ни один тест на один ген не отражает состояние пути. В отчетах часто перечисляются несколько выводов, которые необходимо сопоставить.
Мутации PIK3CA
PIK3CA кодирует каталитическую субъединицу p110-альфа PI3K. Активирующие мутации группируются в нескольких «горячих точках» и часто встречаются при раке молочной железы, эндометрия, колоректальном раке, раке головы и шеи и шейки матки.
При гормонально-рецептор-положительном и HER2-негативном распространенном раке молочной железы активирующая мутация PIK3CA в опухолевой ткани или циркулирующей опухолевой ДНК используется для выбора ингибитора PI3K-альфа алпелисиба. За пределами этих настроек прогностическая ценность менее очевидна.
Потеря PTEN
PTEN может быть утрачен в результате мутации, делеции или снижения экспрессии белка посредством других механизмов. Они обнаруживаются соответственно с помощью секвенирования, анализа числа копий и иммуногистохимии, и они не всегда совпадают.
Потеря PTEN конститутивно активирует этот путь и изучалась в качестве биомаркера для ингибиторов AKT, но стандартизация анализа и оценка остаются проблемами, поэтому метод всегда должен сопровождать результат.
AKT1 и другие изменения
Рекуррентная мутация AKT1 E17K непосредственно активирует AKT путем изменения его мембранного связывания. Встречается редко, но встречается при раке молочной железы, эндометрия и других видах рака. Также происходят амплификации AKT2 и AKT3.
В исследовании CAPItello-291 ингибитор AKT капивасертиб с фулвестрантом показал пользу при гормон-рецептор-положительном раке молочной железы с изменениями PIK3CA, AKT1 или PTEN, рассматривая их как объединенную группу с измененным метаболическим путем.
Чтение отчета о пути
Обратите внимание, какой ген изменен, конкретный вариант или изменение числа копий, использованный анализ и был ли образец тканью или кровью. Субклональный вариант с низкой фракцией аллеля — это не то же самое, что клональный драйвер.
Имеют значение сопутствующие изменения: например, согласно ретроспективному анализу, одновременная потеря PTEN была связана со снижением пользы от некоторых ингибиторов пути.
Ключевые выводы
- ·Путь PI3K может быть активирован в нескольких точках, поэтому ни один ген не определяет его статус.
- ·Мутация PIK3CA выбирает алпелисиб при HR-положительном распространенном раке молочной железы.
- ·Потеря PTEN зависит от метода (секвенирование, количество копий, иммуногистохимия).
- ·В исследованиях капивасертиба изменения PIK3CA, AKT1 и PTEN группируются вместе как измененные пути.
Поместите эти гены в контекст пути.
Часто задаваемые вопросы
Какова ключевая идея биомаркеров пути PI3K: PIK3CA, PTEN, AKT1 и других?
Путь PI3K-AKT-mTOR изменен в значительной части случаев рака у человека, и некоторые из его компонентов в настоящее время используются в качестве биомаркеров выбора лечения. Но мутация PIK3CA, потеря PTEN и изменение AKT1 измеряются по-разному, происходят в разных контекстах и не несут одного и того же значения.
Что следует сохранить вместе с результатом или механизмом?
Мутация PIK3CA выбирает алпелисиб при HR-положительном распространенном раке молочной железы. Потеря PTEN зависит от метода (секвенирование, количество копий, иммуногистохимия). В исследованиях капивасертиба изменения PIK3CA, AKT1 и PTEN группируются вместе как измененные пути.
Ссылки
- 1Панраковый протеогеномный атлас изменений путей PI3K/AKT/mTOR. Раковая клетка, 2017. PubMed
- 2Путь PI3K при раке человека. Nature Reviews Рак, 2017. PubMed
- 3Алпелисиб при распространенном раке молочной железы с мутацией PIK3CA и положительными по рецепторам гормонов. Медицинский журнал Новой Англии, 2019. PubMed
- 4Изменения PIK3CA, PTEN и AKT при раке. Исследования рака, 2012. PubMed
Продолжить чтение
Горячие точки мутации PIK3CA: изменения спирального и киназного домена
3 минуты чтения
Сравнение изменений PIK3CA, PTEN и AKT1
5 минут чтения
Тестирование потери PTEN: последовательность, число копий и экспрессия белка
2 минуты чтения
Путь PI3K/AKT/mTOR при раке
4 минуты чтения
Мутация AKT1 E17K: прямой активатор AKT
3 минуты чтения
Объяснение изоформ PI3K: p110-альфа, -бета, -гамма и -дельта.
3 минуты чтения
Выберите следующий шаг исследования
Перейдите от этого объяснения к профилю генов, карте путей или следующему обновлению данных.
PIK3CA имеет 50+ клинические испытания, которые в настоящее время набираются на ClinicalTrials.gov. Дайджест GeneAnalyses суммирует новые и измененные каждый день.