Объяснение изоформ PI3K: p110-альфа, -бета, -гамма и -дельта.

Четыре каталитические изоформы

Каталитическими субъединицами PI3K класса I являются p110-альфа (PIK3CA), p110-бета (PIK3CB), p110-гамма (PIK3CG) и p110-дельта (PIK3CD). Альфа и бета выражены широко; гамма и дельта сконцентрированы в иммунных клетках.

Все они производят один и тот же липидный продукт, PIP3, но они рекрутируются и регулируются по-разному, поэтому блокирование одного не обязательно блокирует другие.

p110-альфа: Рабочая лошадка против рака

p110-альфа несет в себе рецидивирующие активирующие мутации при раке и опосредует большую часть управляемой факторами роста передачи сигналов PI3K ниже рецепторных тирозинкиназ. Он является мишенью алпелисиба при PIK3CA-мутантном раке молочной железы.

Характерным целевым эффектом ингибирования р110-альфа является гипергликемия, поскольку передача сигналов инсулина осуществляется через эту изоформу.

p110-бета и PTEN-нулевые опухоли

p110-бета регулируется частично посредством рецепторов, связанных с G-белком, и представляет собой изоформу, на которую полагаются многие PTEN-дефицитные опухоли для продолжения передачи сигналов PI3K.

Это привело к разработке р110-бета-селективных и альфа/бета-ингибиторов, нацеленных конкретно на PTEN-нулевые виды рака, такие как некоторые виды рака простаты, хотя клинические результаты были скромными.

p110-дельта и -гамма: иммунные изоформы

p110-дельта имеет решающее значение для передачи сигналов В-клеток, а дельта-селективный ингибитор иделалисиб и двойной ингибитор дельта/гамма дувелисиб используются при некоторых злокачественных новообразованиях В-клеток с иммуноопосредованной токсичностью, такой как колит и пневмонит.

p110-гамма формирует поведение миелоидных клеток в микроокружении опухоли, а селективное ингибирование гамма-излучения тестируется как комбинация иммунотерапии, а не как прямой противоопухолевый агент.

Примечания по интерпретации

Мутация PIK3CA представляет собой событие альфа-изоформы; это не подразумевает зависимость от бета, гамма или дельта, и именно альфа-изоформа касается текущих биомаркеров рака молочной железы.

Изоформно-селективные ингибиторы имеют различные профили токсичности, которые непосредственно следуют из того, где обычно действует каждая изоформа.

Ключевые выводы

• ·PI3K класса I имеет четыре каталитические изоформы: альфа, бета (широкая) и гамма, дельта (иммунная).
• ·p110-альфа несет мутации «горячих точек» рака и на него воздействует алпелисиб; гипергликемия целевая.
• ·PTEN-нулевые опухоли часто зависят от p110-бета.
• ·Ингибиторы p110-дельта и -гамма используются при В-клеточном раке и изучаются в качестве партнеров в иммунотерапии.