Горячие точки мутации PIK3CA: изменения спирального и киназного домена

Структура р110-альфа

PIK3CA кодирует p110-альфа, каталитическую субъединицу PI3K, которая обычно контролируется регуляторной субъединицей p85. p110-альфа имеет несколько доменов, включая спиральный домен и С-концевой киназный домен.

Раковые мутации нарушают ограничения фермента, а не создают новую активность, поэтому они группируются там, где устанавливаются регуляторные контакты.

Горячие точки спирального домена (E542K, E545K)

Мутации кодонов 542 и 545 в спиральном домене нарушают ингибирующий контакт между p110-альфа и p85. Это освобождает фермент от подавления, опосредованного p85, сохраняя при этом его зависимость от RAS-GTP в значительной степени неизменной.

Эти мутации являются одними из наиболее распространенных изменений PIK3CA при раке молочной железы и других видах рака.

Горячая точка киназного домена (H1047R)

Мутация H1047R в киназном домене действует по-другому. Он меняет ориентацию каталитической области и ее взаимодействие с мембраной, увеличивая активность способом, который в значительной степени не зависит от связывания RAS.

Таким образом, H1047R и мутации спирального домена могут иметь несколько разную передачу сигналов и, в лабораторных моделях, разную чувствительность к специфическим ингибиторам.

Отсутствие горячих точек и множественные мутации

Помимо классических «горячих точек», по всему гену встречаются более редкие активирующие мутации, а некоторые опухоли несут две мутации PIK3CA в одном и том же аллеле, которые могут вызывать более сильную активацию пути, чем любая из них по отдельности.

Анализы, которые сообщают только об общих «горячих точках», могут их не заметить, поэтому широта теста имеет значение, когда результат отрицательный.

Тестирование и интерпретация

Для тестирования PIK3CA на пригодность алпелисиба при раке молочной железы можно использовать опухолевую ткань или циркулирующую опухолевую ДНК, и определенный список активирующих вариантов считается подходящим. Вариант неопределенной значимости при PIK3CA не является квалификационным результатом.

Стоит записать конкретный кодон, фракцию аллеля и наличие более одной мутации PIK3CA.

Ключевые выводы

• ·Мутации PIK3CA концентрируются в спиральных (E542K, E545K) и киназных (H1047R) «горячих точках».
• ·Спиральные мутации нарушают сдерживание р85; H1047R изменяет зацепление мембраны.
• ·Некоторые опухоли несут двойные мутации PIK3CA с более сильной активацией.
• ·Только определенные активирующие варианты подходят для алпелисиба; ВУС нет.