Как работает алпелисиб: воздействие на альфа-изоформу PI3K

Путь прерывания алпелисиба

PI3K класса I преобразует мембранный липид PIP2 в PIP3, который рекрутирует AKT на мембрану и активирует ее, стимулируя рост, выживание и метаболизм через mTOR и другие эффекторы. PTEN обращает реакцию вспять. Мутации, активирующие PIK3CA (горячие точки в спиральном и киназном доменах), повышают выход пути.

Алпелисиб связывается с АТФ-сайтом каталитической субъединицы р110-альфа и блокирует липидкиназную реакцию.

Почему селективность изоформ

Существует четыре каталитические изоформы PI3K класса I (альфа, бета, дельта, гамма) с разными ролями. Ингибиторы Pan-PI3K блокируют их все и ограничены токсичностью (сыпь, повышение уровня ферментов печени, влияние на настроение) без явно большей эффективности.

Алпелисиб концентрирует ингибирование на изоформе, которую активируют мутации PIK3CA, что расширяет терапевтическое окно, но не устраняет целевые метаболические эффекты.

Гипергликемия основана на механизме

PI3K-альфа представляет собой изоформу, которая опосредует передачу сигналов инсулина. Его ингибирование вызывает резистентность к инсулину, повышая уровень глюкозы в крови; поджелудочная железа реагирует увеличением количества инсулина, который может реактивировать PI3K в опухоли.

Поэтому ожидается гипергликемия, ее контролируют с самого начала и лечат метформином и другими мерами. Это также причина, по которой наряду с ингибированием PI3K-альфа изучаются стратегии кетогенной диеты и ингибиторов SGLT2.

Выбор пациентов и резистентность

Преимущества исследования SOLAR-1 были ограничены опухолями с мутацией PIK3CA, обнаруженной в опухолевой ткани или циркулирующей опухолевой ДНК, поэтому требуется валидированный тест. Устойчивость развивается за счет потери PTEN, мутаций AKT1 или других путей, а также реактивации через бета-изоформу или вышестоящие рецепторы.

Новые ингибиторы PI3K-альфа и агенты, селективные к мутантам, направлены на улучшение переносимости и долговечности.

Управление гипергликемией и другими проявлениями токсичности

Поскольку ожидается гипергликемия, перед началом лечения проверяют уровень глюкозы натощак и HbA1c, а в первые недели внимательно контролируют уровень глюкозы в крови. Метформин является обычным первым средством лечения гипергликемии, возникшей в результате лечения, с дополнительными препаратами или направлением к эндокринологу, если она не контролируется; серьезные повышения требуют удержания препарата. Плохо контролируемый ранее существовавший диабет является относительным противопоказанием.

Другой дозолимитирующей токсичностью является сыпь, которую уменьшают профилактические неседативные антигистаминные препараты. Часто наблюдаются диарея, язвы во рту, тошнота и утомляемость, а пневмонит встречается редко. Алпелисиб принимают один раз в день во время еды.

Тестирование: биопсия тканей и жидкостей

Мутацию PIK3CA можно выявить в опухолевой ткани или в циркулирующей опухолевой ДНК из образца крови. Жидкостная биопсия удобна и позволяет брать образцы сразу из нескольких участков опухоли, но отрицательный результат плазмы не исключает мутацию, поэтому тестирование тканей рекомендуется при отрицательном результате плазмы.

Соответствующие мутации кластеризуются в известных «горячих точках» в спиральном (E542K, E545K) и киназном (H1047R) доменах, а также сопутствующие диагностические данные проверяются для определенного списка. Изменение PIK3CA за пределами этого списка или наблюдаемое только при низкой фракции аллелей требует осторожной интерпретации.

Ключевые выводы

• ·Алпелисиб блокирует субъединицу PI3K p110-альфа, кодируемую PIK3CA, наиболее мутированным геном этого пути.
• ·Селективность изоформ расширяет терапевтическое окно по сравнению с ингибиторами пан-PI3K.
• ·Гипергликемия представляет собой целевой эффект, требующий мониторинга; Потеря PTEN и мутация AKT1 приводят к устойчивости.