Мутация AKT1 E17K: прямой активатор AKT

Как обычно активируется AKT

AKT имеет гомологичный плекстрину (PH) домен, который связывает липид PIP3. Когда PI3K образует PIP3 на мембране, AKT рекрутируется там, меняет форму и фосфорилируется PDK1 и mTORC2, чтобы стать полностью активным.

PTEN обычно поддерживает низкий уровень PIP3, поэтому активность AKT отслеживает баланс между PI3K и PTEN.

Что меняет E17K

Замена E17K находится в домене PH и увеличивает его сродство к мембранным фосфоинозитидам, включая PIP2. Это позволяет AKT локализоваться на мембране и активироваться даже при низком уровне выходного сигнала PI3K.

Фактически, E17K отсоединяет активацию AKT от вышестоящей передачи сигналов, создавая активность конститутивного пути из одной аминокислотной замены.

Где это происходит

AKT1 E17K обнаруживается примерно в 3-6 процентах случаев рака молочной железы и с более низкой частотой при раке эндометрия, яичников, легких и других раках. Это также происходит как мозаичная мутация при синдроме протея, связанном с чрезмерным ростом.

Это имеет тенденцию быть взаимоисключающим с мутациями PIK3CA и потерей PTEN, что согласуется со всеми тремя сходящимися по одному и тому же пути.

Актуальность для лечения

Ингибиторы АКТ, такие как капивасертиб, напрямую связывают киназу, поэтому они могут действовать на передачу сигналов, управляемую E17K. В исследовании CAPItello-291 капивасертиб с фулвестрантом улучшал результаты лечения гормон-рецептор-позитивного рака молочной железы с изменениями PIK3CA, AKT1 или PTEN.

Некоторые аллостерические ингибиторы АКТ менее эффективны против E17K, поскольку мутация изменяет взаимодействия доменов, поэтому класс ингибитора имеет значение.

Примечания по интерпретации

Вызов AKT1 E17K следует считывать с учетом фракции аллеля варианта и того, является ли он вероятным клональным, а также типа опухоли и любых сопутствующих изменений.

Мутация представляет собой событие, активирующее путь; Решение об использовании ингибитора АКТ зависит от клинического контекста и утвержденных показаний, а не только от мутации.

Ключевые выводы

• ·AKT1 E17K увеличивает связывание липидов PH-домена, активируя AKT без восходящих сигналов PI3K.
• ·Это заболевание встречается редко, но распространяется при раке молочной железы, эндометрия и других видах рака.
• ·Обычно это взаимоисключающее явление с мутацией PIK3CA и потерей PTEN.
• ·АТФ-конкурентные ингибиторы АКТ, такие как капивасертиб, могут воздействовать на передачу сигналов, управляемую E17K.