Амплификация HER2: механизм, таргетная терапия и резистентность

Биология HER2 и механизм амплификации

HER2 уникален среди четырех рецепторов семейства ErbB, поскольку в нем отсутствует известный прямой лиганд с высоким сродством, вместо этого он служит предпочтительным партнером по гетеродимеризации для EGFR, HER3 и HER4. Киназный домен HER2 конститутивно активен и функционирует как киназа-активатор в асимметричных димерах, фосфорилируя партнерский («приемник») рецептор и создавая сайты стыковки для нижестоящих сигнальных белков. В опухолях, амплифицированных HER2, массовое увеличение плотности рецепторов приводит к спонтанной кластеризации рецепторов и конститутивной гомодимеризации при плотностях, достаточных для лиганд-независимой передачи сигналов.

Амплификация HER2 включает область 17q12 и может ко-амплифицировать соседние гены, такие как GRB7. Лаборатории могут оценивать экспрессию белка с помощью иммуногистохимии и статус копии гена с помощью гибридизации или секвенирования in-situ. Правила подсчета баллов и требования к рефлексному тестированию зависят от заболевания и рекомендаций; пороговое значение, скопированное с рака молочной железы, не должно автоматически применяться к опухолям желудка, колоректального или других опухолей.

Конъюгаты антитело-лекарственное средство: T-DM1 и T-DXd

Трастузумаб эмтанзин (T-DM1) связывает HER2-связывающее антитело с полезной нагрузкой DM1, направленной на микротрубочки, с помощью нерасщепляемого линкера. После связывания и интернализации рецептора лизосомальный процессинг высвобождает катаболиты, содержащие полезную нагрузку. Его указанное применение зависит от заболевания и истории лечения, и его следует проверять в текущей информации о назначении.

Трастузумаб дерукстекан (T-DXd) использует расщепляемый линкер и полезную нагрузку ингибитора топоизомеразы-I. Его проницаемая для мембран полезная нагрузка может способствовать эффекту свидетеля в гетерогенной опухолевой ткани. В исследованиях изучались категории экспрессии, выходящие за рамки традиционного HER2-положительного рака молочной железы, но терминология, оценка и маркировка популяций по-прежнему зависят от анализа и заболевания.

Резистентность к терапии, направленной на HER2

Первичная или приобретенная резистентность может включать неполную зависимость от HER2, активацию пути PIK3CA, потерю PTEN, усеченные формы HER2, измененный трафик, отток лекарственного средства или передачу сигналов компенсаторных рецепторов. Частоты и причинная сила различаются в разных исследованиях, и совместное изменение не гарантирует резистентности отдельной опухоли.

Антитела, конъюгаты антитело-лекарственное средство и ингибиторы киназ семейства HER задействуют различные части системы и изучались при различных заболеваниях и в различных историях лечения. Значимые исследования могут объяснить путь получения доказательств, но текущий отбор, язык метастазов в головной мозг, секвенирование и требования безопасности должны быть взяты из последней этикетки и руководства.

HER2 в различных типах опухолей: желудка, легких и колоректальной кишки

Амплификация или сверхэкспрессия HER2 происходит в подгруппах рака желудка и желудочно-пищеводного рака, где оценка отличается от рака молочной железы, поскольку окрашивание может быть гетерогенным. Такие исследования, как ToGA и более поздние исследования конъюгатов антител и лекарств, предоставили доказательства, специфичные для заболевания. Они не установили, что любой уровень экспрессии HER2 эффективен независимо от тканевого происхождения.

При НМРЛ активирующие варианты последовательности ERBB2 — часто вставки экзона 20 — механически отличаются от амплификации и сверхэкспрессии белка. Колоректальный и другие виды рака используют свои собственные определения биомаркеров и комбинированные доказательства. Поэтому в отчете должно быть указано, является ли результат мутацией, амплификацией или экспрессией, и сопоставить его с текущим источником, специфичным для заболевания.

Ключевые выводы

• ·Амплификация HER2 может увеличить плотность рецепторов и передачу сигналов димеров семейства HER, но амплификация, экспрессия и активирующие мутации являются отдельными биомаркерами.
• ·HER2-направленные антитела, конъюгаты и ингибиторы киназ имеют разные механизмы, меченые популяции и профили безопасности.
• ·Полезная нагрузка, способная быть свидетелем, может воздействовать на близлежащие клетки в гетерогенной ткани, но категории экспрессии HER2 и приемлемость остаются специфичными для анализа и заболевания.
• ·Изменения пути PI3K, адаптация рецепторов и механизмы взаимодействия с лекарственными средствами могут способствовать резистентности, не выступая в качестве универсальных предикторов.
• ·Доказательства HER2 в настоящее время охватывают несколько видов рака, однако происхождение тканей и класс изменений остаются центральными, а не заменяются одним пан-опухолевым правилом.