Рецепторные тирозинкиназы (RTK) представляют собой трансмембранные белки, которые преобразуют сигналы внеклеточных факторов роста во внутриклеточную киназную активность, инициируя каскады пролиферации и выживания. Поскольку в геноме человека закодировано ~58 RTK (семейства ErbB, VEGFR, MET, FGFR, RET, ALK, ROS1), нарушение регуляции RTK посредством мутации, амплификации или аутокринных лигандных петель является одним из наиболее распространенных онкогенных событий при карциноме. Крайне важно, что RTK являются наиболее подходящим классом онкопротеинов для терапевтического воздействия — как с помощью низкомолекулярных ИТК, которые занимают АТФ-связывающий карман, так и с помощью моноклональных антител, нацеленных на внеклеточный домен.
Связывание лиганда индуцирует димеризацию RTK, которая запускает транс-аутофосфорилирование внутриклеточных остатков тирозина. Эти фосфотирозины служат стыковочными платформами для SH2-домен-содержащих адаптерных белков (GRB2, SHC, p85/PI3K), поддерживая сборку сигнальных комплексов, которые активируют каскады RAS/MAPK и PI3K/AKT. Терминация сигнала достигается за счет c-CBL-опосредованного убиквитинирования RTK и лизосомальной деградации, а также за счет PTEN/фосфатазы-опосредованного дефосфорилирования PIP3.
Связывание лиганда индуцирует димеризацию RTK, которая запускает транс-аутофосфорилирование внутриклеточных остатков тирозина. Эти фосфотирозины служат стыковочными платформами для SH2-домен-содержащих адаптерных белков (GRB2, SHC, p85/PI3K), поддерживая сборку сигнальных комплексов, которые активируют каскады RAS/MAPK и PI3K/AKT. Терминация сигнала достигается за счет c-CBL-опосредованного убиквитинирования RTK и лизосомальной деградации, а также за счет PTEN/фосфатазы-опосредованного дефосфорилирования PIP3.
Активация тирозинкиназы рецептора
Связывание факторов роста вызывает конформационные изменения, обнажая плечо димеризации рецептора. Большинство RTK образуют гомодимеры; Члены семейства ErbB преимущественно гетеродимеризуются, при этом HER2 является предпочтительным партнером, у которого отсутствует собственный высокоаффинный лиганд.
Димеризованные киназные домены RTK принимают асимметричную конфигурацию: одна киназа (активатор) каталитически фосфорилирует тирозины в другой (приемник). Характер фосфотирозинов определяет, какие сигнальные пути активируются преимущественно.
HER3 (RTK, мертвая по киназе) является наиболее мощным активатором PI3K в семействе ErbB благодаря 6 мотивам YXXM, которые непосредственно рекрутируют p85-PI3K. Гетеродимеры HER2/HER3 генерируют максимальную передачу сигналов PI3K/AKT, не требуя адаптерных промежуточных продуктов, что объясняет исключительную способность к выживанию опухолей, амплифицированных HER2.
E3-лигаза c-CBL убиквитинирует активирующий EGFR в Tyr1045, способствуя интернализации рецептора посредством покрытых клатрином везикул или макропиноцитоза. Эндосомальные рецепторы либо деградируют (лизосомальные), либо рециркулируются (Rab11-зависимые). Аутокринные лигандные петли при раке нарушают этот механизм.
Рак использует RTK посредством: активации мутаций киназного домена (экзон 19 del/L858R EGFR), амплификации генов, увеличивающей плотность поверхностных рецепторов (HER2, EGFR), аутокринных лигандных петель (VEGFA в светлоклеточном ПКР), лиганд-независимой конститутивной активности (делеционный мутант EGFRvIII в GBM) и онкогенных слитых белков (EML4-ALK, слияния RET).
Изменения, активирующие RTK, определяют молекулярно различные подтипы рака с совершенно разными прогнозами и ответами на лечение. НМРЛ с мутацией EGFR имеет медиану ВБП более 18 месяцев на осимертинибе (по сравнению с ~6 месяцами на химиотерапии). Пятилетняя выживаемость при раке молочной железы HER2+ выросла с ~50% до >90% при терапии, направленной на HER2. НМРЛ с реаранжировкой ALK реагирует на лорлатиниб с частотой ответа >75%.
Рецепторно-направленная терапия включает антитела, ингибиторы киназ, биспецифические антитела и конъюгаты антитело-лекарственное средство, но каждый агент распознает определенное состояние рецептора и имеет доказательства, специфичные для показаний. Резистентность может включать изменения вторичных мишеней, обходную передачу сигналов, изменение доставки лекарств или гистологическую трансформацию; картина неоднородна и не неизбежна на одной временной шкале. Сацитузумаб говитекан нацелен на TROP2 и не должен интерпретироваться как общий агент, направленный на RTK.
Что отличает HER2 от других рецепторов семейства ErbB?
HER2 уникален тем, что в нем отсутствует известный активирующий лиганд (это «сиротский» рецептор) и он является предпочтительным партнером по гетеродимеризации для EGFR, HER3 и HER4. Киназный домен HER2 конститутивно активен и всегда функционирует как киназа-активатор в асимметричном димере, что делает амплификацию чрезвычайно эффективной для управления передачей сигналов без необходимости использования какого-либо лиганда.
Почему антитела против EGFR (цетуксимаб) неэффективны при колоректальном раке с мутацией KRAS?
Цетуксимаб блокирует внеклеточный домен EGFR, предотвращая связывание лиганда и активацию рецептора. Однако, если KRAS конститутивно заблокирован GTP из-за онкогенной мутации, KRAS сигнализирует непрерывно независимо от статуса вышестоящего EGFR. Терапия анти-EGFR не оказывает эффекта после точки мутации, что объясняет обязательное тестирование РАС перед назначением цетуксимаба или панитумумаба.
Понять сенсибилизирующие мутации EGFR при НМРЛ, как интерпретируется молекулярное тестирование и чем отличаются T790M, C797S, амплификация MET и другие механизмы устойчивости.
Как амплификация гена HER2 управляет передачей сигналов конститутивных рецепторов, как трастузумаб и конъюгаты антитело-лекарственное средство используют сверхэкспрессию HER2 и новые стратегии лечения с низким уровнем HER2.
Как мутации KRAS блокируют каскад EGFR→KRAS→BRAF→MEK→ERK в конститутивной активации, почему KRAS не поддается лечению в течение 40 лет, как работают ковалентные ингибиторы G12C и комбинированные стратегии, преодолевающие EGFR-опосредованную резистентность.
Узнайте, как различные типы генных мутаций — точечные мутации, делеции, амплификации и слияния — вызывают рак и наследственные заболевания, на реальных примерах из TP53, KRAS и BRCA1.
Сигнальный путь EGFR-KRAS-BRAF-MEK-ERK при раке
Сигнальный путь EGFR преобразует внеклеточное связывание EGF во внутриклеточные сигналы пролиферации и выживания посредством…
Сигнальный путь RAS/MAPK
Каскад RAS/RAF/MEK/ERK (MAPK) является одним из наиболее древних и консервативных пролиферативных сигнальных путей у эукарио.…
Сигнальный путь PI3K/AKT/mTOR
Путь PI3K/AKT/mTOR объединяет сигналы фактора роста, питательных веществ и энергии для регуляции выживания, роста и метаболизма клеток.…
Регуляторы апоптоза
Апоптоз — запрограммированная гибель клеток — представляет собой окончательный механизм подавления опухоли, уничтожающий клетки с необратимыми повреждениями.…
Гены регуляции клеточного цикла
Деление клеток регулируется биохимическим осциллятором, построенным из циклин-зависимых киназ (CDK) и их циклиновой регуляции.…
Гены реакции на повреждение ДНК
Каждая человеческая клетка подвергается приблизительно 70 000 событиям повреждения ДНК в день, начиная от окисления оснований и репликации и заканчивая репликацией.…