Деление клеток регулируется биохимическим осциллятором, построенным из циклин-зависимых киназ (CDK) и их регуляторных субъединиц циклина, которым противостоят ингибиторы CDK (CKI) и белки контрольных точек. Точка ограничения G1/S — необратимая приверженность делению клеток — является наиболее универсальным клеточным решением в онкогенезе, нарушаемым практически при каждом раке человека посредством одного из нескольких альтернативных механизмов: амплификации CDK4, сверхэкспрессии циклина D1, делеции p16INK4a (CDKN2A) или потери RB1. Понимание этого пути поможет понять, почему ингибиторы CDK4/6 работают и какие биомаркеры предсказывают устойчивость.
Во время G1 антимитогенные сигналы поддерживают pRb в его гипофосфорилированном состоянии, подавляющем E2F. Митогенные сигналы (RAS, WNT, PI3K) индуцируют накопление циклина D1, который собирается с CDK4/CDK6 и активируется Т-петлей с помощью CAK. CDK4/6-циклин D первоначально фосфорилирует pRb по Ser780, частично дерепрессируя мишени E2F, включая циклин E. CDK2-циклин E затем гиперфосфорилирует pRb, завершая высвобождение E2F и образуя кроссовер точки рестрикции. Этот бистабильный переключатель гарантирует, что после его пересечения обязательство деления станет необратимым.
Во время G1 антимитогенные сигналы поддерживают pRb в его гипофосфорилированном состоянии, подавляющем E2F. Митогенные сигналы (RAS, WNT, PI3K) индуцируют накопление циклина D1, который собирается с CDK4/CDK6 и активируется Т-петлей с помощью CAK. CDK4/6-циклин D первоначально фосфорилирует pRb по Ser780, частично дерепрессируя мишени E2F, включая циклин E. CDK2-циклин E затем гиперфосфорилирует pRb, завершая высвобождение E2F и образуя кроссовер точки рестрикции. Этот бистабильный переключатель гарантирует, что после его пересечения обязательство деления станет необратимым.
Переход клеточного цикла G1→S
Циклин D1 связывает CDK4 или CDK6, частично активируя киназу. CAK (CDK7-циклин H) фосфорилирует CDK4 по Thr172 для полной активации киназы. На этом этапе p21 и p27 действуют как факторы сборки, а не как ингибиторы.
Недавно синтезированный CDK2-циклин E гиперфосфорилирует pRb по Ser795/811/821, полностью высвобождая все связанные факторы транскрипции E2F. Это создает петлю положительной обратной связи (E2F стимулирует увеличение циклина E, большую активность CDK2, большее фосфорилирование pRb), что делает обязательство необратимым — точку ограничения.
Высвобожденный E2F1/2/3 транскрипционно активирует полную программу S-фазы: циклин A, PCNA, геликазный комплекс MCM2-7, RRM1/2 и компоненты ДНК-полимеразы δ. CDK2-циклин A заменяет CDK2-циклин E, чтобы стимулировать прогрессирование S-фазы.
Ось циклин D-CDK4/6-RB изменяется при раке с помощью различных механизмов, включая амплификацию CDK4 или CCND1, потерю CDKN2A и инактивацию RB1. Ингибиторы CDK4/6 имеют популяционные и специфичные для схемы применения доказательства при гормонально-рецептор-положительном и HER2-негативном раке молочной железы. Резистентность неоднородна и может включать потерю RB1, изменения циклина-CDK или альтернативную пролиферативную передачу сигналов; одну оценку распространенности не следует применять для разных лекарственных средств и условий заболевания.
Ингибиторы CDK4/6 представляют собой образец терапии, нацеленной на клеточный цикл, и для их эффективности требуется интактный ген RB1. Абемациклиб обладает дополнительной активностью CDK2/CDK9 и может сохранять частичную активность в некоторых интактных RB1 опухолях с неклассической резистентностью. Новые подходы включают ингибиторы CDK2 (нацеленные на циклин E-CDK2 после резистентности к ингибитору CDK4/6) и трикомплексные ингибиторы CDK, нацеленные на CDK4/циклин D, особенно по сравнению с другими CDK.
Почему потеря RB1 может снизить чувствительность к ингибиторам CDK4/6?
Ингибиторы CDK4/6 полагаются на функциональный pRb для сдерживания E2F и поддержания ареста G1. Потеря биаллельного RB1 удаляет этот нижестоящий эффектор и представляет собой биологически сильный механизм устойчивости. Клиническая интерпретация по-прежнему зависит от того, как оценивался RB1, клональности, условий заболевания и других изменений клеточного цикла, а не только от слова «потеря».
Что такое точка ограничения и почему она важна для рака?
Точкой рестрикции является момент G1 необратимого участия в делении клеток, определяемый гиперфосфорилированием pRb и полным высвобождением E2F. До точки ограничения клеткам требуются устойчивые митогенные сигналы; после этого они делятся автономно. Раковые клетки конститутивно обходят точку рестрикции посредством амплификации CDK4, сверхэкспрессии циклина D, потери CDKN2A или инактивации RB1.
Как p53 обеспечивает контрольную точку G1?
После повреждения ДНК ATM/CHK2-опосредованное фосфорилирование p53 стабилизирует p53, который транскрипционно активирует CDKN1A (кодирующий p21). p21 ингибирует комплексы CDK2/циклин E и CDK4/циклин D, предотвращая фосфорилирование pRb и поддерживая арест G1. Это дает клетке время для восстановления ДНК перед переходом в S-фазу, когда репликация будет усиливать любые мутации.
Поймите, как гены-супрессоры опухолей, включая TP53, BRCA1, PTEN и RB1, действуют как тормоза генома, и что происходит, когда они теряются при раке.
Как ингибиторы CDK4/6 блокируют точку рестрикции G1/S, защищая pRb от фосфорилирования, их клинические данные при раке молочной железы и механизмы резистентности, включая потерю RB1.
Как CDKN2A кодирует два структурно неродственных опухолевых супрессора из одного и того же локуса, одновременно защищая пути pRb и p53, и почему его делеция так разрушительна при раке.
Узнайте, как различные типы генных мутаций — точечные мутации, делеции, амплификации и слияния — вызывают рак и наследственные заболевания, на реальных примерах из TP53, KRAS и BRCA1.
Регуляторы апоптоза
Апоптоз — запрограммированная гибель клеток — представляет собой окончательный механизм подавления опухоли, уничтожающий клетки с необратимыми повреждениями.…
Сети-супрессоры опухолей
Гены-супрессоры опухолей кодируют белки, которые активно сдерживают пролиферацию клеток, способствуют восстановлению ДНК или устраняют даму.…
Гены реакции на повреждение ДНК
Каждая человеческая клетка подвергается приблизительно 70 000 событиям повреждения ДНК в день, начиная от окисления оснований и репликации и заканчивая репликацией.…
Сигнальный путь EGFR-KRAS-BRAF-MEK-ERK при раке
Сигнальный путь EGFR преобразует внеклеточное связывание EGF во внутриклеточные сигналы пролиферации и выживания посредством…
Сигнальный путь PI3K/AKT/mTOR
Путь PI3K/AKT/mTOR объединяет сигналы фактора роста, питательных веществ и энергии для регуляции выживания, роста и метаболизма клеток.…
Сигнальный путь RAS/MAPK
Каскад RAS/RAF/MEK/ERK (MAPK) является одним из наиболее древних и консервативных пролиферативных сигнальных путей у эукарио.…