Ингибиторы CDK4/6 при раке молочной железы

Механизм: защита pRb от фосфорилирования CDK4/6.

Ингибиторы CDK4/6 занимают сайт связывания АТФ киназы и снижают фосфорилирование субстратов семейства RB. Когда функциональный pRb остается, E2F-зависимая транскрипция S-фазы может оставаться подавленной, и клетки могут арестовываться в G1. В некоторых моделях наблюдаются признаки, подобные старению, но остановка, состояние покоя, старение и гибель клеток являются разными исходами и не должны сводиться к одному универсальному ответу.

Палбоциклиб, рибоциклиб и абемациклиб различаются по биохимической селективности, воздействию, графику применения и профилю нежелательных явлений. При более высоких концентрациях они могут в разной степени активировать дополнительные киназы, но эти лабораторные различия сами по себе не объясняют всех различий между исследованиями. Доказательства и мониторинг по конкретным продуктам по-прежнему необходимы.

Сопротивление: потеря RB1 и механизмы обхода

Потеря функционального RB1 может удалить нижестоящий эффектор, необходимый для канонического CDK4/6-опосредованного ареста. Другие предполагаемые пути устойчивости включают активацию циклина E-CDK2, измененную дозировку циклина D-CDK4/6, передачу сигналов PI3K-AKT-mTOR и пластичность линии. Их распространенность и прогностическая ценность различаются, и статус CDKN2A сам по себе не следует рассматривать как детерминированный биомаркер резистентности.

Агенты, направленные на CDK2, селективные деструкторы и их комбинации изучаются для устранения механизмов обхода. Статус исследования и право на участие со временем меняются, поэтому так называемые исследовательские программы следует проверять в текущем реестре, а не рассматривать как признанную терапию нового поколения.

Клинические данные: исследования PALOMA, MONALEESA и MONARCH.

В исследованиях PALOMA, MONALEESA и MONARCH тестировались различные агенты, эндокринные партнеры и группы пациентов при распространенном раке молочной железы. Они предоставляют важные рандомизированные данные, в том числе результаты об отсутствии прогрессирования и, в отдельных исследованиях, об общей выживаемости. Численные сравнения перекрестных испытаний не могут установить, что один агент превосходит других, поскольку критерии приемлемости, последующее наблюдение и дизайн различаются.

Адъювантные исследования также дали результаты, специфичные для конкретного препарата, в определенных группах населения с высоким риском раннего рака молочной железы. Формулировка и продолжительность права на участие были изменены вместе с ярлыками и инструкциями. Механистическое объяснение, такое как дополнительное ингибирование CDK2 или CDK9, не может служить объяснением клинических различий без прямых доказательств.

Расширение показаний помимо HR+ рака молочной железы

Подходы, направленные на CDK4/6, изучались не только при раке молочной железы, но и при саркоме с амплификацией CDK4 и других RB-интактных опухолях. Амплификация может дать механистическое обоснование, но она не является биомаркером независимого от опухоли ответа и не должна приравниваться к текущему показанию.

Различия между адъювантными исследованиями подтверждают, что эти агенты и популяции не могут рассматриваться как взаимозаменяемые. Воздействие, селективность, эндокринный партнер, биология опухоли и дизайн исследования могут внести свой вклад. Будущие стратегии требуют прямых клинических испытаний, а не объяснения одного предпочтительного механизма.

Ключевые выводы

• ·Ингибирование CDK4/6 может поддерживать RB-опосредованную репрессию E2F, когда соответствующий механизм клеточного цикла остается функциональным.
• ·Три агента имеют различные данные испытаний, графики испытаний, этикетки и профили безопасности, и их не следует сравнивать только по основным медианным значениям.
• ·В некоторых рандомизированных исследованиях сообщалось о повышении общей выживаемости в определенных популяциях с раком молочной железы; точный режим и популяция имеют значение.
• ·Результаты по адъюванту зависят от агента и его приемлемости, и перед подачей клинического заявления следует проверить текущую формулировку на этикетке.
• ·Потеря RB1, активация циклина E-CDK2 и адаптация пути могут способствовать устойчивости, но ни одно изменение не объясняет каждый случай.