Как работают ингибиторы CDK4/6: удержание тормоза клеточного цикла

Тормоз, который они усиливают

На ранней стадии G1 белок ретинобластомы (RB) связывает факторы транскрипции E2F и удерживает гены, необходимые для синтеза ДНК, выключенными. Сигналы роста повышают уровень циклина D, который активирует CDK4 и CDK6; эти киназы фосфорилируют RB, высвобождая E2F и заставляя клетку делиться.

Ингибиторы CDK4/6 блокируют это фосфорилирование, поэтому RB остается активным, E2F остается связанным, а клетки арестовываются в G1.

Почему RB должен быть неповрежденным

Если опухоль потеряла RB1, тормоза, который можно было бы удерживать, не существует, и ингибирование CDK4/6 мало что дает. Потеря RB встречается редко при гормоно-рецептор-положительном раке молочной железы, что является одной из причин, по которой этот класс хорошо работает, но это признанный механизм резистентности.

Изменения родственных путей — потеря CDKN2A, амплификация циклина E (CCNE1) или активация изменений CDK6 — также могут притупить эффект, поскольку они позволяют клеточному циклу протекать вокруг CDK4/6.

Объединение с эндокринной терапией

При гормон-рецептор-положительном раке молочной железы передача сигналов эстрогена управляет циклином D. Блокирование этого сигнала с помощью ингибитора ароматазы или фулвестранта и непосредственная блокировка CDK4/6 воздействует на одну и ту же ось в двух точках. Комбинация улучшает выживаемость без прогрессирования, а в некоторых исследованиях и общую выживаемость по сравнению с монотерапии эндокринной терапией.

Абемациклиб также используется после хирургического вмешательства при заболеваниях с высоким риском гормон-рецептор-позитивных заболеваний.

Чем различаются три препарата

Палбоциклиб и рибоциклиб назначаются по схеме 3 недели с перерывом в 1 неделю и вызывают дозолимитирующую нейтропению; рибоциклиб дополнительно требует мониторинга интервала QT и печени. Абемациклиб более эффективен в отношении CDK4, чем CDK6, вводится непрерывно, вызывает более сильную диарею и менее тяжелую нейтропению и обладает моноактивностью.

Эти различия влияют на мониторинг и переносимость больше, чем на то, срабатывает ли механизм.

Существует ли сопутствующая диагностика?

Для ингибиторов CDK4/6 не существует молекулярного сопутствующего теста. Право на участие в программе зависит от того, является ли опухоль позитивной по гормональным рецепторам и HER2-отрицательной по данным стандартной иммуногистохимии, а не от секвенирования CDK4, CDK6, CCND1 или RB1. Рутинное тестирование RB1 не рекомендуется, поскольку потеря RB в этих условиях встречается редко, и отрицательный результат в настоящее время не повлияет на лечение первой линии.

Это контрастирует с алпелисибом, для которого требуется мутация PIK3CA. Когда ингибитор CDK4/6 перестает действовать, выбор следующей линии все чаще определяется секвенированием изменений ESR1, PIK3CA, AKT1, PTEN или BRCA, а не повторным тестированием самой оси CDK4/6.

Ключевые выводы

• ·Ингибиторы CDK4/6 останавливают фосфорилирование RB, удерживая тормоз RB-E2F и задерживая клетки в G1.
• ·Им необходим интактный путь RB; Потеря RB1 и усиление циклина E вызывают устойчивость.
• ·Палбоциклиб, рибоциклиб и абемациклиб различаются по графику применения, токсичности и селективности в отношении CDK4 по сравнению с CDK6.